ОМЛ с мультилинейной дисплазией

С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.

Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 150 % клеток в двух и более миелоидных линиях.

Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проводимым ранее лечением:

- алкилирующими препаратами или облучением;

- ингибиторами топоизомеразы II (могут быть лимфоидными);

- другими препаратами.

ОМЛ, никак более не категоризованные:

ОМЛ с минимальной дифференцировкой.

ОМЛ без созревания.

ОМЛ с созреванием.

Острый миеломоноцитарный лейкоз.

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз.

Острый эритроидный лейкоз (эритроидно/миелоидный ичистая эритролейкемия).

Острый мегакариобластный лейкоз.

Острый базофильный лейкоз.

Острый панмиелоз с миелофиброзом.

Миелоидная саркома.

Классификация ВОЗ острых лимфобластных лейкозов

Острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток (цитогенетические подгруппы)

t(9;22)(q34;qll).

T(v;ll)(v;q23).

T(l;19)(q23;pl3).

t(12:21)(q23;pl3).

Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток.

Острый лейкоз Беркитта.

Различные варианты острых лейкозов влияют на особенности течения, появления осложнений, терапии заболевания и на прогноз в целом.

Эпидемиология

Острый лейкоз – довольно редкое заболевание и составляет лишь
2–3 % злокачественных опухолей человека. Заболеваемость острыми лейкозами в среднем составляет 3–5 случаев на 100 тысяч населения. В 75 % случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25 % – у детей.

Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных острых лейкозов составляет, как 6: 1. У взрослых пациентов в возрасте старше 40 лет 80 % составляют миелоидные, у детей – 80–90 % – лимфоидные формы острых лейкозов. Медиана возраста больных острыми нелимфобластными лейкозами – 60-65 лет, острыми лимфобластными лейкозами – 10 лет.

Этиология и патогенез

В качестве основных причин острых лейкозов рассматриваются следующие: генетическая предрасположенность и хромосомная нестабильность, вирусные заболевания, ионизирующая радиация, химиотерапия по поводу других заболеваний, курение, физические, химические факторы.

Этиологические факторы нарушают геном клетки, способствуют переходу протоонкогенов в онкогены, вызывают злокачественную трансформацию и пролиферацию определенного клона гемопоэтических клеток. В патогенезе заболевания выявляются изменения в межклеточном взаимодействии, во взаимодействии клеточных рецепторов с лигандами (сигнальными молекулами), в передаче сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам, в регуляции транскрипции, клеточного цикла и супрессии опухолевого роста, програмированной смерти клетки (Сергеев А. Г. и др., 2000).

Заболеваемость ОЛ возрастает на фоне генетических нарушений, таких как болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Блума, Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича. Выявлялись случаи семейных ОЛ. После атомной бомбардировки японских городов Хиросимы и Нагасаки регистрировался рост заболеваемости ОЛ среди населения. В промышленности и медицине, где используется атомная энергетика, выявлялись случаи «радиационных лейкозов». Лучевая терапия, использование цитостатических препаратов, длительное неконтролируемое применение бутадиона, левомицетина, контакт с хлорсодержащими красками, метилетилкетоном, бензолом, пестицидами могут вызывать ОЛ.

Вирусная теория происхождения ОЛ у птиц и грызунов доказана выделением вируса Гросса мышей и вируса Рауса кур, которые способны инициировать опухолевый процесс не только в их носителей, но и у обезьян, и трансформировать гемопоэтические клетки человека в культуре ткани. Научно подтверждено роль вируса в возникновении
Т-клеточного лейкоза и лимфомы Беркитта у человека, при нарушении иммунитета и функции противоопухолевого надзора (Песоцкая Л. А., 2011).

Клиническая картина

Появление синдромов при ОЛ обусловлено развитием в костном мозге патологического бластного клона с последующим вытеснением всех нормальных ростков кроветворения, выделяют 5 основных клинических синдромов:

- анемический

- гиперпластический

- геморрагический

- иммунодефицитный

- инфекционно-токсический.

Мужчины и женщины болеют одинаково часто. При острых нелимфобластных лейкозах заболевание нередко начинается с появления инфекционно-токсического синдрома. У больных диагностируются вирусные, бактериальные, грибковые заболевания, иногда выявляется повышение температуры без явных признаков инфекции.

Геморрагический синдром в виде синяков или кровотечений, появляется при снижении тромбоцитов менее 50 х 10⁹/л. Наиболее опасны геморрагические осложнения у больных острым промиелоцитарным лейкозом, из-за частого развития ДВС.

Анемический синдром проявляется утомляемостью, пониженной работоспособностью, бледностью кожных покровов, нормохромией эритроцитов. При тяжелой анемии у пожилых больных могут появиться сердечно-сосудистые расстройства.

Для больных острым монобластным лейкозом характерны лимфоденопатия, гингивиты, гипертрофия десен, гиперплазия слизистой рта и желудочно-кишечного тракта, инфильтрация кожи бластами. Нейролейкемия, специфическое поражение центральной нервной системы, только в 5 % случаев встречается при остром нелимфобластном, в 20 % – при остром лимфобластном лейкозах, клинически проявляется головной болью, сонливостью, тошнотой, рвотой, подтверждается дополнительными лабораторно-инструментальными исследованиями. У больных острым миелобластным лейкозом инфильтрация костного мозга бластами может сочетаться с поражением внутренних органов, с формированием гранулоцитарных сарком. Чаще страдают кожа, кости (грудина, ребра), глаза.

Клинические особенности течения острого лимфобластного лейкоза

Заболевание чаще встречается у детей. Первые симптомы, в виде общей слабости, повышения температуры тела, ночной потливости, снижения массы тела, могут проявляться за несколько недель до выявления заболевания. Дети часто жалуются на боли в костях.

У больных выявляется гепатоспленомегалия и лимфоаденопатия (проявления гиперпластического синдрома). Выявляется увеличение лимфатических узлов не только поверхностных, но и внутренних органов. У 30 % больных имеются проявления инфекционно-токсического и геморрагического синдромов, нейролейкемия.

Стадии острых лейкозов

I. Первичная атака (начальная) – первое обострение заболевания, когда в костном мозге выявляется 20 % и более бластов, признаки угнетения нормального кроветворения и соответствующие им клинические синдромы.

II. Полная ремиссия – это состояние, при котором в пунктате костного мозга находят не более 5 % бластных клеток, нормализация кроветворения, уменьшение или исчезновение клинических проявлений.

III. Неполная ремиссия – в костном мозге количество бластных клеток от 5 до 20 %, уменьшение клинических проявлений.

IV. Рецидив – повторное обострение заболевания, которое может быть костномозговым и внекостномозговым, когда наряду с усилением и появлением новых клинических синдромов, выявляется в пунктате костного мозга более 20 % бластных клеток. Число ремиссий и рецидивов может быть неограниченным, в диагнозе обязательно указывается данный количественный показатель.

V. Выздоровлением от острого лейкоза считают полную ремиссию в течение 5 лет (пятилетняя выживаемость без рецидивов).

VI. Терминальная стадия – понятие условное, отражает современные терапевтические возможности инкурабельных состояний опухолевой прогрессии.

Диагностика

Диагноз острого лейкоза устанавливают, когда более 20 % клеток костного мозга является бластными клетками. Цитохимическая оценка бластных клеток при разных вариантах имеет характерные признаки. Реакция на миелопероксидазу и липиды (с Суданом черным В) отрицательная, а РАS-реакция и гликоген в лимфобластах положительная – при остром лимфобластном лейкозе. При миелобластных лейкозах, все наоборот, реакция на миелопероксидазу и липиды положительная, а PAS и на гликоген – отрицательная.

Цитогенетический анализ выявляет при острых лейкозах хромосомные нарушения, которые зависят от варианта заболевания. Проводится иммунофенотипирование бластных клеток при остром лимфобластном лейкозе. Очень важна диагностика минимальной резидуальной болезни, выявление остаточной популяции лейкозных клеток на фоне полной клинико-гематологической ремиссии методами бондирования хромосом (цитогенетическое исследование), FISH (флюоресцентная insitu гибридизация), определения плоидности хромосом, полимеразной цепной реакции на выявление транслокаций, выявления экспресси генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов с помощью иммуноблотинга, иммунофенотипирования проточной цитометрией.

Прогноз

Основатель современной онкогематологии, известный американский врач Дональд Пинкель утверждал: «Правильное лечение или его отсутствие – единственный «фактор риска», который надо учитывать». Он и его коллеги,сосредотачиваясь на проблеме острой лимфообластной лейкемии, самом частом раке у детей, определили четыре главных препятствия его лечению: устойчивость к лекарству, токсичность препарата, meningeal повторение, и самый важный, пессимизм.

Основные факторы риска
при острых нелимфобластных лейкозах

1. пожилой возраст (более 50 и, особенно, более 60 лет);

2. плохой соматический статус;

3. гиперлейкоцитоз (>50 тысяч лейкоцитов в 1 мкл и, особенно,>100 тысяч лейкоцитов в 1 мкл для большинства вариантов острогонелимфобластного лейкоза; для МЗ варианта >10 тысяч в 1 мкл);

4. вторичный острый лейкоз;

5. экспрессия Р-гликопротеина и гена множественной лекарственной резистентности;

6. ФАБ-вариант заболевания (М5-М7);

7. скорость изменения количества бластных клеток в крови на фоне химиотерапии;

8. цитогенетические нарушения (-5/del5, -7/del7, 3q-, t(9;22), 1 Iq23, (t 10;l 1), t(6;9), del(9q), вовлечение 20q, 21q,17p, 3 и наличие комплексных нарушений).

К прогностически неблагоприятным факторам также относят: отсутствие полной ремиссии после первого курса химиотерапии; МО вариант по ФАБ-классификации и количество лейкоцитов в крови >25 тысяч в 1 мкл.

Группа стандартного риска: М2, МЗ, М4 формы ОНЛЛ.

Благоприятные цитогенетические нарушения: транслокации t(8;21), t(15; 17), invlG. Следует отметить, что ОНЛЛ с t(8;21) может считаться благоприятным при условии включения в программы химиотерапии больших доз цитозара, а ОНЛЛ-МЗ с t(15;17) при условии применения препаратов транеретиноевой кислоты. (Абдулкадыров К.М., 2004).

Основные прогностические факторы
при острых лимфобластных лейкозах

Больных, имеющих приведенные ниже показатели, относят к группе высокого риска, а не имеющих – к группе стандартного риска.

1. Возраст старше 35 лет, особенно старше 50 лет.

2. Гиперлейкоцитоз (количество лейкоцитов >30 тысяч в 1 мк.т, при
В-линейных ОЛЛ, и >100 тысяч в 1 мкл – при Т-линейных ОЛЛ).

3. Достижение полной ремиссии в течение более чем 2 и, особенно, более чем 4 недель терапии индукции ремиссии.

4. Ранние и зрелые Т-ОЛЛ и ранние В-формы ОЛЛ.

5. Наличие хромосомных аберраций t(9;22) и t(4;ll).

У детей, согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению детей, больных острыми лейкозами (2014) выделяют благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз заболевания в зависимости от количества лейкоцитов, возраста, иммунологического фенотипа, цитогенетических нарушений, поражения ЦНС и ответа на терапию (табл. 1).

Таблица 8

Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе
у детей

Факторы	Прогноз
благоприятный	промежуточный	неблагоприятный
Основные
Лейкоцитоз	20*109/л	20–200*109/л	>200*109/л
Возраст (годы)	1–10	> 10	< 1
Иммунологический фенотип	Общий антиген- положительный		В-клеточные варианты
Цитогенетика	Гиперплоидность		t(9;22), t(4;11)
Поражение ЦНС	нет		есть
Ответ на терапию	Ответ на преднизолон + ответ на 15 день терапии	>15 %, <25 % в пунктате костного мозга на 15 день	Нет ремиссии к 33 дню лечения. Нет ответа на преднизолон, >25 % бластов на 15 день

При ОМЛ у детей для прогноза имеет значение морфологический вариант, иммунофенотипические признаки бластных клеток и хромосомные аберрации.

Лечение

Лечение острых лейкозов состоит из индукции ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии и поддерживающей терапии. Кроме того, проводят профилактику нейролейкемии на протяжении всего времени индукции ремиссии, консолидации и периода ремиссии. Для индукции ремиссии используют схемы полихимиотерапии, которые составлены по гистогенезу опухолевой клетки и фазы клеточного цикла.

Основой лечения ОНЛЛ на этапе индукции и консолидации ремиссии является комбинация цитозин-арабинозида (цитозара) и антрациклиновых антибиотиков. Рекомендуются программы «7 + 3» (цитозар 100 мг/м² х 2 раза в/в, 1–7-й день: рубомицин 45 мг/м², в/в, 1- 3-йдень) и «5 + 2». Семь или пять дней вводится цитозар и три или 2 дня даунорубицин (рубомицин). При использовании программы «7 + 3» позволяет достичь полной ремиссии у 58–72 % первичных больных. Эффективность лечения увеличивается при наращивании разовых и курсовых доз цитозара и антрациклиновых антибиотиков (программы ТАД-9 (6-тиогуанин 100 мг/м²х 2 раза, 3-9-й день; цитозар 100 мг/м², в/в, круглосуточно, 1–2-й день; цитозар100 мг/м² х 2 раза в/в, 3–9-й день; даунорубицин60 мг/м², в/в, 3–5-й день), «10+3» ((цитозар 200 мг/м², в/в, 1–10-й день; доксорубомицин 60 мг/м², в/в. 1-3-й день), ЦРОМП (цитозар 170 мг/м², в/в, 1–14-й день; рубомицин 30 мг/м ², в/в, 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14-й день; винкристин 0,5 мг, в/в, 1–4-й день;6-меркптопурин 75 мг/м²1-14-й день).

Лечение больных ОНЛЛ осуществляется
по разработанным протоколам
(Абдулкадыров К. М., 2004)

Протокол CALGB(CIUA)

Индукция ремиссии: 7 + 3(1 курс).

Консолидация ремиссии: большие дозы цитозара (4 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 2 (4 курса).

Протокол TAD/HAM (Германия)

Индукция ремиссии: TAD (1 курс), НАМ (1 курс), начало на 21-й день после TAD.

Консолидация ремиссии: TAD (1 курс), SHAM (1 курс: в случае проведения курсов поддержания ремиссии может быть исключен).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 2. 5 -+- циклофосфамид, 5 +6-МП (3 года).

Протокол MRC10AML (Великобритания)

Индукция ремиссии: ADE (2 курса) или DAT (2 курса).

Консолидация ремиссии: МАСЕ (1 курс), MidAC (1 курс).

Терапия поддержания ремиссии: не проводится.

Протокол ALSG (Австралия)

1-й вариант

Индукция ремиссии: 7 + 3 + 7 (1–2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 6-тиогуанин (в течение 2 лет).

2-й вариант

Индукция ремиссии: Hid АС 3 + 7 (1–2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 5 + 6-тиогуанин (в течение 2 лет).

Протокол ГНЦ РАМН (01/99) (Россия)

1-й вариант

Индукция ремиссии: 7 + 3(1–2 курса: доза даунорубицина – 60 мг/м²/сутки).

Консолидация ремиссии: DidAC (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии не проводится.

2-й вариант

Индукция ремиссии: 7 + 3 (1–2 курса; доза даунорубицина – 60 мг/м²/сутки).

Консолидация ремиссии: 7 + 3 (1–2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 7 + 3 (1 год).

Протокол ГНЦ РАМН (01/01) (Россия)

1-й вариант

Индукция ремиссии: 7 + 3 + 5 (2 курса; введение этопозида в дозе 120 мт/м² на 17-21-й день от начала программы).

Консолидация ремиссии: 7 + 3 + 5 (2 курса).

Терапия поддержания ремиссии: 7 + 3 с 6-тиогуанином в течение года ПР.

Протокол РосНИИГиТМЗРФ (Россия)

1-й вариант

Индукция ремиссии: ЦРОМ (1 курс).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Ранняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + митоксантрон/идарубицин).

Терапия поддержания ремиссии: по ротирующей схеме в течение года ПР.

Поздняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + идарубицин/митоксантрон).

2-й вариант

Индукция ремиссии: 7 + 3 с идарубицином (1–2 курса).

Консолидация ремиссии: 5 + 2 + 5 (2 курса).

Ранняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + митоксантрон/идарубицин).

Терапия поддержания ремиссии: по ротирующей схеме в течение года ПР.

Поздняя интенсификация: 5 + 3 (средние дозы цитозара + идарубицин/митоксантрон).

Дополнительно больным ОНЛЛ проводят иммунотерапию интерферонами, индукторами интерферонов, препаратами ИЛ-2, пересадка костного мозга и стволовых клеток.

Согласно Национальнымрекомендациям по лечению взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом (2013) проводится сочетанное применение препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него. ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом подозрениина острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена). Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами и свежезамороженной плазмой/криопреципитатом.

Химиотерапия больных ОЛЛ основана на поэтапном проведении курсов индукции, консолидации ремиссии, терапии поддержания ремиссии, интенсификации лечения. При наличии факторов риска рецидива больным может быть показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. Полная ремиссия достигается у 75-90 % взрослых и у 85-100 % детей.

Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии больных ОЛЛ остается комбинация винкристина, преднизолона, антрациклиновых антибиотиков, L-acnaрагиназы и циклофосфамида в виде различных схем-«пролонг» или «блоков» (Савченко В. Г. и др., 1997; Bassan R. et al., 1992; DurraniI. J. etal., 1997).

Некоторые протоколы лечения включают цитозин-арабинозид, 6-меркаптопурин, этопозид и его аналоги, а также метотрексат.

Основные протоколы лечения ОЛЛ
(Абдулкадыров К. М., 2004)

CALGB-протокол лечения острых лимфобластных лейкозов

Индукция ремиссии

1-й курс: Циклофосфамид, даунорубицин (рубомицин), винкристин, преднизолон, L-аспарагиназа;

2-й курс: Циклофосфамид, 6-меркаптопурин, цитозин-арабинозид, винкристин, L-аспарагиназа, метотрексат;

Курс 3 (профилактика нейролейкоза и поддерживающая терапия): облучение головы, метотрексат, 6-меркаптопурин;

Курс 4-й (поздняя интенсификация): доксорубицин (адриамицин), винкристин, дексаметазон, циклофосфамид, 6-тиогуанин, цитозин-арабинозид.

Терапия поддержания ремиссии (до 24 месяцев с момента диагноза и начала лечения): Винкристин, преднизолон, метотрексат, 6-меркаптопурин.

Протокол лечения острых лимфобластных лейкозов (ГНЦ РАМН)

Предфаза: циклофосфамид, дексаметазон

Индукция ремиссии:

1-я фаза (2 недели + перерыв): рубомицин, винкристин, L-аспарагиназа, метотрексат, цитарабин, дексаметазон;

2-я фаза (3 недели): циклофосфамид, L-аспарагиназа, цитарабин, 6-меркаптопурин

Консолидация ремиссии (через 2-3 недели):

Группа стандартного риска (чередование курсов 1–2–1–2, 10. 13. 16, 19-й недели)

1-й курс: цитарабин, этопозид, дексаметазон, метотрексат, цитарабин, дексаметазон.

2-й курс: циклофосфамид, метотрексат, дексаметазон.

Группа высокого риска (чередование курсов 1–2–1. 10. 13, 19-й недели)

1-й курс: метотрексат, циклофосфамид, дексаметазон.

2-й курс: цитарабин, новантрон, дексаметазон.

Поддерживающая терапия (начинается с 22-й недели и продолжается до 2 лет с момента окончания консолидации, проводится с помощью программ СОАР и СОМР по ротирующей схеме каждые 4–6 недель)

СОАР: циклофосфамид, винкристин (онковин), цитарабин (Ага-С).преднизолон

СОМР: циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизолон

Профилактика нейролейкемии в период терапии поддержки(начиная с 22-й недели раз в 3 месяца): метотрексат, цитарабин, дексаметазон.

Кроме того выделяются протоколы лечения зрелоклеточных В-линейных (BFM 90), Т-линейных ОЛЛ (GMAL 05/93), у больных высокого риска (GMAL 04/89), у больных группы стандартного риска (GMAL 05/93). Иммунотерапия резидуальной болезни при ОЛЛ носит вспомогательный характер и основывается на использовании препаратов интерферона в комбинации со стандартной терапией поддержания ремиссии 6-меркаптопурином и метотрексатом. При лечении резистентных форм ОЛЛ используют программы химиотерапии, основанные на применении больших и средних доз цитарабина, новых комбинаций химиопрепаратов, обладающих взаимным потенцированием цитостатического эффекта. Для терапии резистентных форм ОНЛЛ могут быть рекомендованы программы РАМЕ, МОАД, HiCOAP.

У детей, согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению детей, больных острыми лейкозами (2014) в терапии острого лимфобластного лейкоза широко используется программа БФМ, предусматривающая интенсификацию на всех этапах лечения (Программа ALL IC – BFM 2002, протоколы 1, М, 2). При лечении детей, больных ОМЛ наибольшая эффективность была получена при применении программ AML BFM 98, AML BFM 2004, MRC 10 и MRC 12, которые состоят из индукции ремиссии и послеиндукционного лечения: консолидации ремиссии и поддерживающей терапии.

Показаниями для аллогенной трансплантации костного мозга больным с высоким риском развития рецидива являются следующие критерии:

1) отсутвствие ремиссии к 33 дню терапии;

2) плохой ответ на преднизолон в сочетании со следующими факторами: лейкоцитоз периферической крови более 100,0х10⁹/л, изменения генетические и молекулярно-биологические: t(9;22) или BCR/ABL; t(4;11) или MLL/AF4;

3) состояние М3 (более 25 % бластов) костного мозга к 15 дню индукции ремиссии у детей, имеющих высокий риск развития рецидива;

Вопросы для самоконтроля к III разделу

1. Класификации ФАБ и ВОЗ острых лейкозов.

2. Этиопатогенетическая теория ОЛ.

3. Перечислите основные клинические синдромы, выявляемые при ОЛ.

4. Какие существуют отличия в клинической картине ОНЛЛ и ОЛЛ?

5. Назовите основные стадии ОЛ.

6. Какие факторы риска в прогнозе ОНЛЛ и ОЛЛ?

7. Какие основные диагностические критерии ОЛ?

8. Какие основные принципы лечения ОЛ?

9. Что такое протокол лечения при ОЛ?

10. Назовите основные протоколы лечения ОНЛЛ и ОЛЛ.

11. Чем осуществляется профилактика нейролейкемии, какие альтернативные способы терапии существуют?

РАЗДЕЛ IV. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ХРОНИЧЕСКИХ ЛЕЙКОЗОВ

Вопросы для самоподготовки
по теме хронический миелоидный лейкоз

1. Характерно ли значительное увеличение лимфоузлов для ХМЛ?

2. Может ли ХМЛ протекать бессимптомно и выявляться при случайном анализе крови?

3. Всегда ли необходима стернальная пункция для подтверждения диагноза ХМЛ?

4. Перечислите изменения картины крови, характерные для раннего периода ХМЛ.

5. Назовите клинические стадии ХМЛ в соответствии со стадиями опухолевого процесса при этом заболевании.

6. Перечислите признаки, указывающие на переход развернутой стадии ХМЛ в терминальную

7. Перечислите признаки терминальной стадии ХМЛ.

8. Чем обусловлено увеличение селезенки и печени при ХМЛ?

9. Какие диагностические исследования необходимы для диагностики и правильной терапии ХМЛ?

10. Назовите заболевания, с которыми необходимо дифференцировать ХМЛ на ранних стадия.

11. Перечислите факторы, способствующие развитию лейкемоидных реакций миелоидного типа.

12. Перечислите признаки, помогающие отличить лейкемоидную реакцию миелоидного типа от ХМЛ,

13. Перечислите основные осложнения ХМЛ.

14. Перечислите основные причины смерти больных ХМЛ,

15. Назовите показания к назначению миелосана у больных ХМЛ.

16. Назовите основные принципы лечения миелосаном.

17. На какой день после назначения миелосана снижается количество лейкоцитов?

18. Какое лечение проводится больным в терминальной стадии?

19. Что такое переход в острую фазу при ХМЛ?

20. Перечислите причины, которые могут влиять на развитие ХМЛ,

 

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз – миелопролиферативное заболевание, как результат лейкемических трансформаций полипотентной стволовой клетки, субстратом опухоли являются зрелые и созревающие клетки миелоидных, эритроидных, лимфоидных рядов, мегакариоцитов.

Для ХМЛ установлена специфическая хромосомная аберрация (Рh-филадельфийская хромосома) – транслокация 9: 22. В результате данной генетической аномалии образуется ген bсr-аbl, который кодирует белок р-210 или р-190, имееющий тирозинкиназную активность. Транслокация выявляется в 95 % случаев ХМЛ, в 5 % случаев заболевание Рh- негативное, с плохим прогнозом.

Эпидемиология, этиология и патогенез

Заболеваемость ХМЛ – 1–1,5 случая на 100 тысяч населения и составляет от 7 % до 15 % среди всех гемобластозов взрослых. Мужчины болеют чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. Лица моложе 20 лет, болеют очень редко.

Существует ряд причин, способствующих развитию ХМЛ: 1.хромосомные аномалии; 2. облучение; 3. токсические влияния вследствие загрязнения окружающей среды, лекарственной терапии; 4. предшествующие заболевания кроветворной системы (Ковалева Л. Г. и др., 1992; Воробьев А. И. и др., 1994; Любарец Т. Ф., 1995). Не исключается и роль вирусов в возникновении болезни.

В результате воздействия этиологического фактора происходит трансформация полипотентной клетки предшественницы, возникает хромосомная транслокация между 9 и 22 хромосомами, формируется химерный ген BCR-ABL, который способствует образованию белка bcr-abl. Таким образом, происходит превращение протоонкогенов в онкогены с появлением онкобелков, которые способствуя дальнейшей лейкозной трансформации клеток костного мозга, вызывают прогрессирование заболевания.

В заболевании выделяют две фазы – доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Клиника и диагностика

При ХМЛ выделяются следующие стадии: хроническая (ранняя, поздняя), стадия акселерации и терминальная (бластный криз).

Ранняя хроническая стадия выявляется редко, так как отсутствуют клинические проявления и изменения незначительные только в анализах крови. Поздняя хроническая стадия – это период развернутых клинико-гематологических проявлений, патогенетически это моноклональная стадия, хорошо отвечающая на проводимую терапию. Фаза акселерации характеризуется ухудшением состояния, резистентностью к проводимой терапии и свидетельствует о переходе в терминальную стадию. Терминальная стадия ХМЛ – поликлоновая, проявляется бластным кризом и яркой клинической картиной.

В хроническую стадию ХМЛ выявляется гиперпролиферация гранулоцитов с нарушением их созревания и пролиферация мегариоцитов. Длительность стадии может достигать 12–15 лет. Выявляются синдромы астенический (недомогание, утомляемость, слабость и т. д.), гиперпластический (боль и тяжесть в левом подреберье, спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией селезенки), гематологический (нейтрофильный лекоцитоз со сдвигом формулы влево до промиелоцитов, миелоцитов, в 30 % случаев – гипертромбоцитоз до 1500–2000 х 10⁹/л). В костном мозге – пролиферация клеток миелоидного ряда, «базофильно-эозинофильная ассоциация» – увеличение содержания базофилов и эозинофилов. Патологическими признаками гранулоцитов костного мозга в этот период заболевания является нарушение количества или отсутствие азурофильных и специфических гранул, снижение содержания миелопероксидазы, щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах, что может использоваться при дифференциальном диагнозе с другими миелопролиферативными заболеваниями и лейкемоидной реакцией нейтрофильного типа. При цитогенетическом исследовании в костном мозге выявляются 85–95 % Рh-положительных клеток.

В фазу акселерации образуются новые хромосомные аберрации в стволовых клетках (трисомия 8, 19, изохромосома 17), Рh-позитивные клетки приобретают анеуплоидные признаки (2–3 вида клонов). Появление цитогенетических нарушений свидетельствует о том, что заболевание становится поликлоновым и переходит в терминальную фазу. Нарастают спленомегалия, лейкоцитоз, в периферической крови появляются бласты, развивается резистентность к проводимой цитостатической терапии.

В терминальную стадию выделяются инфекционно-токсический (лихорадка, боли в трубчатых костях и т. д.), астенический, гиперпластический (спленомегалия, гепатомегалия, лейкемиды в коже, лимфаденопатия), анемический, геморрагический синдромы возможна нейролейкемия. В костном мозге – гиперплазия гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, рост количества бластных клеток, сужение эритроидного ростка. Содержание бластных клеток и миелоцитов превышает 50 % всех ядерных элементов. Бластные клетки атипичной формы с широкой цитоплазмой и неправильными контурами ядра. В периферической крови – лейкоцитоз, нормоцитарная анемия, тромбоцитопения, бластных клеток более 5 %, увеличение количества промиелоцитов, базофилов более 20 %. Требуется морфологическая и цитохимическая идентификация бластов для определения формы бластного криза и тактики терапии.

В зависимости от морфологической и цитохимической идентификации бластов определяется форма бластного криза, который влияет на тактику лечения. В настоящее время программа лечения больных ХМЛ определяется с учетом критериев прогноза и факторов риска.

Диагноз ХМЛ ставится на основании клинических и гематологических признаков. В периферической крови выявляется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, промиелоцитов, базофильно-эозинофильная ассоциация, анемия, гипертромбоцитоз или тромбоцитопения. Цитохимические исследования клеток периферической крови и костного мозга выявляют снижение или отсутствие щелочной фосфатазы. Иммунофенотипирование используют при дифференцировании типа бластного криза ХМЛ. Наличие клеток с Рh-хромосомой, выявленных при цитогенетическом исследовании периферической крови и костного мозга, является доказательством ХМЛ. Заболевание следует дифференцировать с лейкемоидными реакциями миелоидного типа, которые могут быть при инфекционных заболеваниях (пневмония, сепсис, туберкулез и др.), злокачественных опухолях различной локализации.

Критерии гематологической ремиссии: стабилизация количества лейкоцитов периферической крови на уровне менее 10 х 10⁹/л, нормализация лейкоцитарной формулы, отсутствие бластов и промиелоцитов, количество тромбоцитов менее 450 х 10⁹/л, отсутствие всех клинических признаков заболевания. Цитогенетическая полная ремиссия: полная элиминация клеток с Рh+ хромосомой; большая ремиссия – число Рh-положительных клеток менее 35 %; минимальная ремиссия – Рh-положительные метафазы наблюдаются более чем в 35 %, но менее чем в 100 %;- отсутствие ремиссии – Рh+ хромосома определяется во всех клетках.

Лечение

Лечение ХМЛ может быть радикальным, направленным на полное уничтожение лейкозного клона (ИФН – терапия, алло- и аутотрансплантация костного мозга и стволовых гемопоэтических клеток, иматиниб), или паллиативным, целью которого является контроль миелоидной гиперплазии, уменьшение клинических симптомов заболевания, улучшение качества жизни пациентов, отодвигание развития бластного криза.

Выбор метода лечения зависит от стадии заболевания, возраста пациента, прогностической группы, наличия гистосовместимого родственного донора. Лечение хронической стадии ХМЛ начинается сразу после установления диагноза. При наличии гистосовместимого семейного донора больному предлагается аллогенная трансплантация костного мозга, которая обеспечивает 5-летнюю выживаемость в 60–70 % случаев. При отсутствии донора курс лечения пациентов младше 50 лет, начинают гидроксимочевиной из расчета 40 мг/кг в сутки и редукцией этой дозы наполовину при снижении уровня лейкоцитов до 20,0 х 10⁹/л и ниже.

Имеются многочисленные исследования, доказывающие эффективность терапии ИФН (интрон-А, роферон-А, реаферон, эберон и др.) при ХМЛ. Эффективность связывают с антипролиферативным, индукционным, иммуномодулирующим, регуляторным действием интерферонов при онкологических заболеваниях. Назначение препаратов позволяет получить клинико-гематологическую и цитогенетическую ремиссии.

При невозможности использования гидроксимочевины и интерферона назначают лечение миелосаном – Россия (бусульфан – США, милеран – Великобритания). Курсовая доза составляет 250–300 мг. Клинико-гематологическая ремиссия при лечении миелосаном длится в среднем 33–35 месяцев. Цитогенетической ремиссии достичь не удается.

Монотерапия в период хронической фазы ХМЛ довольно быстро приводит к клинико-гематологической ремиссии и способствует ее поддержанию, однако не предотвращает прогрессирование патологического процесса и переход в следующую фазу заболевания.

Целью терапии фазы акселерации (прогрессирующей стадии) ХМЛ является отдаление момента перехода заболевания в стадию бластного криза. При резистентности к миелосану и гидроксимочевины применяется 6-меркаптопурин – по 100 мг ежедневно внутрь или тиогуанин – по 80 мг ежедневно внутрь. Эти препараты эффективны в сочетании с миелосаном или гидроксичевиной. В этот период заболевания эффективно лечение малыми дозами цитозара (ара-С) – по 10–15 мг/м² дважды в сутки под кожу в течение 10 дней ежемесячно, 4–6 месяцев или в течение 20 дней с перерывом в 20 дней – 2 курса. При необходимости такие курсы повторяются.

Лечение ХМЛ в стадии бластного криза принципиально отличается от терапии предыдущих стадий заболевания и рассчитано на уничтожение бластных клеток, число которых быстро растет. Данная стадия фактически свидетельствует о перерождении ХМЛ в острый лейкоз. Следовательно, на данном этапе используются принципы лечения, характерные для ОЛ соответствующего цитохимического варианта.

В лечении ХМЛ применяется препарат Гливек (иматиниб, мезилат – ингибитор путей передачи сигналов), механизм действия, которого основывается на его связывании с активными центрами bcr-abl тирозинкиназы (белка р-210), в результате которого нарушается функция этих клеток и наступает их гибель. Гливек эффективен при Рh-положительном ХМЛ. Многоцентровые международные исследования доказали эффективность Гливека у пациентов в хронической стадии ХМЛ, резистентных к терапии интерфероном.

Прогноз

При ХМЛ для прогноза используются модель Н. Каптациап (1990 г.), согласно которой пациенты разделяются на три группы риска. Признаки неблагоприятного прогноза:

возраст 60 лет и более;

бласты в периферической крови – 3 % и более;

бласты в костном мозге – 5 % и более;

базофилы в периферической крови – 7 % и более или в костном мозге – 3 % и более;

тромбоциты в периферической крови – 700 х10⁹ / л и более;

спленомегалия (селезенка выступаетиз-под реберной дуги на 10 см и более).

I группа – низкого риска, имеет 0-1 фактор риска;

II группа – промежуточного риска, имеет два фактора риска;

III группа – высокого риска, имеет трииболее факторов риска. В зависимости от принадлежности больного в соответствующую группу риска определяется тактика лечения. Пациентам группы высокого риска требуется трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, при невозможности выполнения этих мероприятий необходима активная химиотерапия.

4.2. Эритремия
(истинная полицИтемия, болезнь вакеза)

Истинная полицитемия – прогрессирующее миелопролиферативное заболевание, сопровождающееся знач<