Локализация – и –адренорецепторов. И – адреномиметики: классификация , механизм действия, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Адренорецепторы — рецепторы к адренэргическим веществам. Все адренорецепторы относятся к GPCR. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают несколько групп рецепторов, которые различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецепторыЛокализация и основные эффекты

α1- и β1-рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела. α2- и β2-рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На α2-рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. β2-рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На α2-рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи — ингибирует собственное выделение. При действии адреналина на β2-адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается.

Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:

α1 — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

α2 — главным образом пресинаптические рецепторы, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

β1 — локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления. Также локализуются в почках, являясь рецепторами юкстагломерулярного аппарата.

β2 — локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь.

β3 — находятся в жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов усиливает липолиз и приводит к выделению энергии, а также к повышению теплопродукции[.

Адреномиметики - вещества, стимулирующие адренорецепторы.

1. a-Адреномиметики

§Мезатон - стимулирует в основном a1-адренорецепторы. Суживает кровеносные сосуды. Повышает артериальное давление.

Применяется в основном для повышения артериального давления при артериальной гипотензии.

Основные побочные эффекты:

- брадикардия;

- головная боль;

- тошнота.

Нафтизин, галазолин в связи со стимуляцией a2-адренорецепторов при местном применении суживают кровеносные сосуды.

Применяются при ринитах (капли в нос)

Клофелин при резорбтивном действии (назначение внутрь, внутривенное введение) снижает артериальное давление, что связано со стимуляцией a2-адренорецепторов в центрах барорецепторного рефлекса.

Применяется при артериальной гипертензии (подробнее см. Гипотензивные средства).

Добутамин усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца.

Применяется в качестве кардиотонического средства (см.Средства, применяемые при сердечной недостаточности).

Фенотерол, салбутамол, тербуталин в основном стимулируют b2-адренорецепторы. Расслабляют гладкие мышцы бронхов, снижают тонус и ритмическую сократительную активность миометрия. Относительно мало влияют на b1-адренорецепторы сердца.

Показания к применению:

- для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы;

- в акушерстве:

1)при начинающихся преждевременных родах;

2) при чрезмерно бурной родовой деятельности.

Основные побочные эффекты:

- умеренная тахикардия;

- головокружение;

- тремор.

Кленбутерол, салметерол, формотерол действуют около 12-ти часов; применяются для предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Изадрин стимулирует b1 и b2-адренорецепторы.

В связи со стимуляцией b1-адренорецепторов применяется при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).

Действие изадрина на b2-адренорецепторы используют при бронхиальной астме (ингаляционно).

Основные побочные эффекты:

- тахикардия;

- аритмия;

- тремор;

- артериальная гипотензия.

Норадреналин стимулирует a1-,a2- и b1- адренорецепторы.

В связи со стимуляцией a1- и a2-адренорецепторов суживает кровеносные сосуды и значительно повышает артериальное давление.

В экспериментах на изолированных сердцах животных норадреналин усиливает и учащает сокращения сердца (стимуляция b1- адренорецепторов). Однако, в целом организме вызывает брадикардию, которая возникает рефлекторно в ответ на повышение артериального давления.

Норадреналин применяют как прессорное средство при артериальной гипотензии (внутривенно капельно).

Основные побочные эффекты:

- брадикардия;

- головная боль.

Адреналин стимулируют a1-,a2-,b1-и b2- адренорецепторы.

Стимулируя a1- и a2-адренорецепторы, адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако, одновременно адреналин стимулирует b2-адренорецепторы сосудов, что ведет к их расширению. Сосуды кожи, слизистых оболочек при действии адреналина обычно суживаются, сосуды скелетных мышц - расширяются.

Стимулируя b1-адренорецепторы адреналин усиливает и учащает сокращения сердца; сердечный выброс увеличивается.

Увеличение сердечного выброса и сужение сосудов ведут к повышению среднего артериального давления. Однако, за повышением артериального давления может последовать его снижение (возбуждение b2-адренорецепторов сосудов).

В начале действия адреналина отмечают кратковременную рефлекторную брадикардию.

Стимулируя b2-адренорецепторы, адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов, активирует гликогенолиз. Показания к применению:

- анафилактический шок (внутримышечно или внутривенно);

- остановка сердца (внутрисердечно);

- бронхиальная астма (подкожно);

- открытоугольная глаукома (глазные капли);

- в сочетании с местными анестетиками для уменьшения их всасывания.

Основные побочные эффекты:

- тахикардия;

- аритмия;

- тремор;

- головная боль. Эпинефрин (Адреналина гидрохлорид, Адреналина гидротартрат, Маркаин адреналин).

Норэпинефрин (Левофед, Норадреналина гидротартрат).

Мидодрин (Гутрон).

Фенилэфрин (Виброцил, Инфлюнорм АПЕЛЬСИН, Инфлюнорм ЛИМОН, Инфлюнорм МАЛИНА, Ирифрин, Мезатон, Ринза, Терафлю экстра).

Механизм действия

Препараты этой группы стимулируют α- и β-адренорецепторы и оказывают преимущественно сосудосуживающее (вазоконстрикторное) и гипертензивное действия.

Повышение активности α-адренорецепторов приводит к спазму сосудов (особенно кожи, почек и кишечника), увеличению АД, мидриазу, снижению моторики и тонуса ЖКТ, сокращению миометрия и сфинктеров, высвобождению гистамина из тучных клеток, усилению агрегации тромбоцитов.

За счет стимуляции β 1 -адренорецепторов увеличиваются частота и сила сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца, ослабляется перистальтика ЖКТ, ускоряются процессы липолиза, повышается продукция ренина в почках.

Усиление активности β 2 -адренорецепторов приводит к расширению бронхов, вазодилатации (особенно в скелетных мышцах, печени), ускорению процессов гликогенолиза, расслаблению миометрия.

Эпинефрин стимулирует α- и β-адренорецепторы. Действие норэпинефрина связано с преимущественным влиянием на α-адренорецепторы сосудов. Норэпинефрин отличается от эпинефрина более выраженным вазоконстрикторным действием, меньшим стимулирующим влиянием на функцию сердца, слабым бронхолитическим эффектом.

Мидодрин, так же как мезатон и норэпинефрин, повышает активность в основном α-адренорецепторов сосудов, незначительно влияя на β-адренорецепторы. Этот препарат обладает вазоконстрикторным и гипертензивным действиями. Не оказывает существенного влияния на ЧСС, сократимость миокарда и мышц бронхов.

Фенилэфрин стимулирует преимущественно α-адренорецепторы, мало влияя на β-адренорецепторы сердца. Фенилэфрин, в отличие от эпинефрина и норэпинефрина, не является катехоламином и мало подвержен воздействию фермента катехол-О-метилтрансферазы, принимающего участие в метаболизме катехоламинов. По сравнению с эпинефрином и норэпинефрином фенилэфрин приводит к менее резкому повышению АД, но действует более длительно.

31.Средства, стимулирующие β-адренорецепторы(β-адреномиметики):препараты,эффекты,показания и нежелательные эффекты.

К этой группе относятся адреномиметики, возбуждающие только бета-адренорецепторы. Среди них выделяют неселективные бета1-, бета2-адреномиметики (изопреналин, орципреналин) и селективные: бета1-адреномиметики (добутамин) и бета2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др). Как результат возбуждения бета-адренорецепторов активируется мембранная аденилатциклаза и повышается уровень внутриклеточного кальция. Неселективные бета-адреномиметики увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, одновременно расслабляя гладкие мышцы бронхов. Развитие нежелательной тахикардии ограничивает их использование при купировании бронхоспазма. Напротив, селективные бета2-адреномиметики нашли широкое применение при лечении бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (хронический бронхит, эмфизема и др.), так как они дают меньше побочных эффектов (на сердце). Бета2-адреномиметики назначают и парентерально, и внутрь, однако наиболее эффективны ингаляции

Селективные бета1-адреномиметики в большей степени оказывают действие на сердечную мышцу, вызывая положительный ино-, хроно- и батмотропный эффект. Они используются как вспомогательные средства при острой и хронической сердечной недостаточности.

 

32.Средства, блокирующие α – адренорецепторы (α-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Альфа-адреноблокаторы разделяют на две основные группы:

1) неселективные a-адреноблокаторы – тропафен, фентоламин, феноксибензамин, пирроксан

2) селективные a-адреноблокаторы – празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин

Неселективные a-адреноблокаторы ослабляют эффекты катехоламинов как на a1, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные a1-адреноблокаторы избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей.

Фармакотерапевтические эффекты селективных a-адреноблокаторо

В основе антигипертензивного действия селективных a-адреноблокаторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a-адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ.Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы aадренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a-адреноблокаторами. Селективные a1- адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов, повышают чувствительность тканей к действию инсулина(доксазозин). Преобладание a-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. a-адреноблокаторы могут использоваться для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.для длительной терапии ГБ используются два селективных a-адреноблокатора – празозин и доксазозин. Празозин является первым, короткодействующим a-адреноблокатором. Обладая свойствами периферического вазодилататора, празозин снижает системное АД за счет уменьшения общего периферического сопротивления сосудовПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Эффект первой дозы – ортостатическая гипотензия после приема первой дозы препарата, может сопровождаться головокружением, одышкой, головной болью и, в ряде случаев, обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных,которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция). Тахикардия, депрессия, нервозность, бессонница,слабость, рассеянность, галлюцинации, сухость во рту, тошнота, диарея, Задержка жидкости в организме, периферические отеки, Острый полиартрит, артралгия, лихорадка

Противопоказаниями для назначения a1-адреноблокаторов являются:

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a-адреноблокаторов.

ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.

Хроническая сердечная недостаточность: по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

Таким образом, селективные a1-адреноблокаторы, особенно доксазозин, являются эффективными антигипертензивными средствами, которые обладают рядом преимуществ: благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, мочеотделение и половую функцию у мужчин перед другими классами антигипертензивных средствВ некоторых ситуациях они более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, например, у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких.

В то же время, необходимость тщательно титровать дозу для избежания развития ортостатической гипотонии, обширный спектр побочных эффектов, недоказанность органопротективных свойств, отсутствие убедительных данных о влиянии на конечные точки и прогноз заболевания у больных гипертонической болезнью, ограничивают использование этих

33. Средства, блокирующие β - адренорецепторы(β-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Адреноблокаторы – препараты пророксана. Он обладает слабым антигипертензивным эффектом, поэтому применяется преимущественно при ситуативной гипертензивной реакции, особенно на фоне психоэмоционального стресса (обладает свойствами мягкого транквилизатора, защищающего от психоэмоционального стресса).

Бета-адреноблокаторы Различают две основные группы бета-адреноблокаторов: селективные – избирательно блокирующие бета1 адренорецепторы, и неселективные, блокирующие как бета1-, так и бета2-адренорецепторы. При лечении гипертонии в настоящее время используются, практически, только кардиоселективные бета-адреноблокаторы длительного действия, однако при сочетании гипертонии с суправентрикулярными аритмиями и/или стенокардией назначают и другие бета-адреноблокаторы. Блокада бета1-адренорецепторов ведет к снижению частоты и силы сердечных сокращений, минутного объема кровообращения, восстанавливает чувствительность барорецепторов дуги аорты, снижает активность ренин-ангиотензинового механизма почек. Предпочтительнее использовать препараты, воздействующие только на бета1-адренорецепторы или обладающие «внутренней активностью».Бета-адреноблокаторы в первую очередь рекомендуют назначать при наличии стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, тахиаритмии, сердечной недостаточности. При повышенном симпатическом тонусе (высокое пульсовое артериальное давление, тахикардия), гипертрофии левого желудочка и перенесенном инфаркте миокарда их считают препаратами выбора. Бета-адреноблокаторы в низких дозах могут применяться и при сердечной недостаточности, однако широко их у таких больных не используют из-за риска декомпенсации и необходимости следить за гемодинамикой. В качестве возможных показаний к их преимущественному использованию обсуждаются беременность и сахарный диабет.

Побочные эффекты: чаще всего встречаются атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, синдром Рейно и импотенция. Липофильные препараты, например, оказывают побочное действие на ЦНС (бессонница, депрессия). Кроме того, они могут вызвать отек слизистой носа. Бета-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное влияние на липидный обмен, повышая уровень триглицеридов и понижая уровень липопротеидов высокой плотности. Такое действие присуще в основном неселективным бета-адреноблокаторам. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью повышают содержание липопротеидов высокой плотности и незначительно — триглицеридов. Поскольку длительная блокада увеличивает плотность бета-адренорецепторов, резкая отмена, бета-адреноблокаторов может спровоцировать стенокардию, гипертонический криз и другие осложнения, вызванные повышением адренергического тонуса.

34.Средства, блокирующие α и β - адренорецепторы(α и β-адреноблокаторы): препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты.

Существуют препараты, обладающие свойствами альфа- и бета-адреноблокаторов. Кроме того, они обладают антиоксидантными свойствами. Механизм действия: конкурируют с катехоламинами за бетаадренорецепторы и периферические альфа-1 -адренорецепторы. При длительном применении влияние на альфа-адренорецепторы ослабевает и через несколько месяцев исчезает совсем.

Побочные эффекты: вызывают поражение печени, ортостатическую гипотонию, появление антинуклеарных антител и волчаночный синдром, тремор, артериальную гипотонию при анестезии, рефлекторную тахикардию. Почти не влияет на липидный обмен. Побочные эффекты те же, что у других бета-адреноблокаторов.