Получение воды методом обратного осмоса.

По виду ДС

• растворы (истинные НМВ, ВМВ, коллоидные)

• суспензии

• эмульсии

• порошки, лиофилизированные порошки, микронизированные порошки, пористые массы, таблетки (для растворения перед введением)

По месту применения

• Внутрикожные 0,2-0,5 мл между наружным (эпидерма) и внутренним (дерма) слоем.

• Подкожные 1-500 мл в подкожную клетчатку в участках бедных сосудами и нервами, всасывание через лимфатические сосуды.

• Внутримышечные 1-2 мл в толщу мышц, всасывание через лимфатические сосуды.

• Внутривенные 1 - 500 мл и более

• Внутриартериальные

• спиномозговые 1-2 мл в зоне III—IV—V поясничного позвонка в подоболочечное пространство (между мягкой и паутинной оболочками).

другие виды: подзатылочные, околокорешковые, внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные, внутриглазные и т. д.

По объему:

- Инъекции до 10 мл

- Инфузии до 500 мл

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включают как основные, так и вспомогательные процессы.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных.фармацевтических рынках является обеспечение качества 1 препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP)

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной Продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте Производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные ' требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического Опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение — максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком. Основное назначение технологической одежды работников — максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изготовляется технологическая одежда. Она должна обладать минимальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, а также воздухопроницаемостью не ниже 300 м3/(м2-с), гигроскопичностью не менее 7%, не накапливать электростатического заряда.

 

 

51. Растворители для инъекционных растворов

В технологии инъекционных растворов используют водные и не­водные растворители. К водным растворителям относятся вода и вод­ные растворы спирта, глицерина, полиэтиленгликоля-400 и пропи- ленгликоля. К неводным растворителям относятся жирные масла. Требования к растворителям:

— высокая растворяющая способность;

— фармакологическая и химическая индифферентность;

— химическая и микробиологическая устойчивость;

— доступность и дешевизна;

— отсутствие неприятного запаха и вкуса;

— пожаро-, взрывобезопасность;

— прозрачность;

— термостойкость;

— температура кипения выше 100°С;

— температура замерзания не выше 5°С;

— низкая вязкость;

— химическая чистота.

Вспомогательные вещества, используемые для получения инъекци­онных растворов

В состав инъекционных растворов могут входить, кроме лекарст­венных веществ, антиоксиданты, вещества, уменьшающие гидролиз сложноэфирных связей, солюбилизаторы, буферные системы, сорас- творители и растворители. Растворители входят в состав инъекци­онных растворов в наибольшем количестве.

В качестве растворителя для инъекционных препаратов наиболее часто используется вода. В готовых лекарственных формах применя­ют воду для инъекций, соответствующую требованиям ФС 42—2620— 97. Она отличается отводы очищенной (ФС 42-2619-97) отсутствием пирогенных веществ. Воду для инъекций получают из воды питьевой при помощи комплекса методов очистки, включая дистилляцию и об­ратный осмос.

Неводные растворители

В качестве неводных растворителей используют жирные масла рас­тительного происхождения: персиковое, абрикосовое, миндальное, подсолнечное, земляного ореха (арахисовое), хлопковое и др. Для по­вышения растворимости лекарственных веществ в масле дополни­тельно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолсат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов — необходимость его предва­рительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использовани­ем в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

— высокая вязкость;

— болезненность инъекций;

— трудность рассасывания масла;

— возможность образования гранулем в месте введения.

Деминерализованную (обессоленную) получают из водопроводной воды питьевого качества, которая предварительно подвергается тщательному анализу, т.к. в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ. Деминерализация воды (освобождение от присутствия нежелательных катионов и анион. Для получения чистой деминерализованной воды применяют так называемые ионитовые фильтры. Действие их основано на способности некоторых веществ избирательно связывать катионы или анионы солей. Водопроводную воду вначале пропускают через катионит, связывающий только катионы. В результате получается вода, имеющая кислую реакцию. Затем эту воду пропускают через анионит, связывающий только анионы. Вода, пропущенная через оба ионита, называется деминерализованной (т. е. не содержит минеральных солей).ов) проводится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану.

52. Получение воды для инъекций.

Аквадистилляторы для получения воды для инъекций в промышленных условиях

Термокомпрессионный аквадистиллятор. В этом аппарате получается вода апирогенная высокого качества, т.к., во-первых, происходит поверхностное парообразование в тонком слое на стенках трубок, и, во-вторых, унос капельной фазы предотвращается большой высотой парового пространства. Однако ввиду сложности устройства аппарат сложен в. эксплуатации.

Дистиллятор Финн-Аква. В этом аппарате получается высококачественная вода для инъекций за счет тщательной сепарации пара и поверхностного парообразования. Аппарат более технически совершенен и производителен по сравнению с предыдущим, в нем рационачьно расходуется энергия вторичного пара.

Ампульное стекло

Стекло для ампул используют разных марок:

НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);

НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);

СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;

АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).

Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в

растворе;

· бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;

· легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;

· термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;

· химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;

· механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;

· достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.

 

55. Процесс изготовления ампул сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

• первая стадия: изготовление ампул
операции: калибровка стеклодрота;

мойка и сушка стеклодрота;

изготовление ампул;

• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению
операции: резка капилляров ампул;

отжиг;

мойка;

сушка и стерилизация;

оценка качества ампул;

• третья стадия: стадия ампулирование
операции: наполнение ампул раствором;

запайка ампул; стерилизация;

контроль качества после стерилизации; маркировка, упаковка готовой продукции; регенерация забракованных ампул.

Стадии и операции основного потока:

Калибровка дрота

Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки.

Мойка и сушка дрота

После калибровки дрот поступает на мойку. В основном,дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 ^CC в течение 15-20 минут.

Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут.

Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:

• разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;
• большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;
• попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.

Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.

Оценка качества ампул

Показатели качества:

- наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;

- химическая устойчивость;

- термическая устойчивость;

- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.

 

57. Стадия приготовления раствора для ампулирования

Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока.

Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование.

Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом).

Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ

При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.

При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов.

Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.

Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл.

Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС.

Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.

Фильтрование растворов.

Фильтрование проводится с двумя целями:

• для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);
• для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).

В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.

Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).

Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха.

 

 

58. Стабильность - это способность препаратов сохранять физико- химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного требованиями нормативной документации.

- физическая

- химическая

- м/б

Запайка ампул

Следующая операция - запайка ампул. Основные способы запайки:

> оплавление кончиков капилляров;

> оттяжка капилляров.

При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра.

Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки,либо скручивается, либо разрушается

Запайка ампул

В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки, ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления.После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки.

Способы контроля:

• вакуумирование - отсасывание раствора из некачественно запаянных ампул;
• использование растворов красителей. При погружении ампул в раствор метиленового синего бракуются ампулы, содержимое которых окрашивается;
• определение величины остаточного давления в ампуле по цвету свечения газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля.

 

 

62. Стерилизация ампулированных растворов

После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации

насыщенным паром под давлением.

Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может

осуществляться в двух режимах:

· при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C;

· при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.

Газовая стерилизация. Своеобразной химической стерилизацией является метод стерилизации газами. Преимуществом метода является возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант – смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см² (196133 Н/м²) при температуре 43-45°С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 часов. Затем этиленоксид удаляют продуванием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.

При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в том числе и на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов и коагуляции белка.

Источником ионизирующих γ-излучений служат долгоживущие изотопы ⁶⁰Со₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр, причем верхний предел необходим для инактивации споровых форм.

В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода, точно установлены типичные дозы излучения, необходимые для надежной стерилизации, разработано радиационное оборудование для высокопроизводительного процесса стерилизации, решены вопросы безопасности работы установок для обслуживающего персонала.

Этот метод по экономическим показателям превосходит асептическое изготовление растворов со стерильной фильтрацией, но несколько уступает тепловой стерилизации. Однако, в будущем может приблизиться к ней из-за неизбежного снижения относительной стоимости изотопов, которые являются побочным продуктом атомной энергетики.

Бракераж

После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ.

Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара.

 

 

63. масляные растворы для инъекций. Классификация

- растворы камфоры

- синтетические гормоны (прогестерон, тестостерон, эстрадиол)

- витамины (а, е)

В качестве неводных растворителей используют жирные масла рас­тительного происхождения: персиковое, абрикосовое, миндальное, подсолнечное, земляного ореха (арахисовое), хлопковое и др. Для по­вышения растворимости лекарственных веществ в масле дополни­тельно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолсат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов — необходимость его предва­рительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использовани­ем в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

— высокая вязкость;

— болезненность инъекций;

— трудность рассасывания масла;

— возможность образования гранулем в месте введения.

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарственное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармакопейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилентетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12-24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82 % раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона №3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель – максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С.

 

 

64. Приготовление инъекционных растворов из веществ, требующих специальной очистки. В случае отсутствия сорта «для инъекций» исходные вещества подевргают специальной очистке от недопустимых примесей (химических, механических и пирогенных веществ).

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.

Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60 °С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность.

Специальной очистке подвергаются инъекционные растворы магния сульфата 20 или 25%, кальция хлорида 10%, гексаметилентетрамина 40%, эуфиллина 24%, натрия кофеин-бензоата 10%, натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др.

 

 

65. Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии илли операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы

• изуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.;
• оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света;
• мембрано-микроскопические;
• проточные методы

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре 20±2°С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

• вакуумирование;
• с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);
• по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате. В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.

 

66. Жидкие растворы, предназначенные для введения в организм через кровеносный сосуд, называются инфузионными растворами.

В зависимости от функции, выполняемой при введении в организм, инфузионные растворы подразделяют на 6 групп:

1. Гемодинамические или противошоковые препараты. Предназначены для лечения шока различного происхождения, восполнения объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. К данной группе относятся – полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение центральной нервной системы; глюкозу, активирующую окислительно-востановительные процессы организма.
2. Дезинтоксикационные растворы. Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др.
3. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т.д. К ним относятся солевые инъекционные растворы 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-Локка, жидкость Петрова, 4,5-8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3-0,6% раствор калия хлорида и др.
4. Препараты для парентерального питания. Они служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т.д. Представителями данной группы являются раствор глюкозы 40%, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.
5. Растворы с функцией пе