II. Метаболические и нейродегенеративные заболевания ЦНС

Сфера исследований - фенилкетонурия, де- и дисмиелинизирующие состояния (лейкодистрофии, лейкоэнцефалиты, энцефалиты поствакцинального и постинфекционного генеза, рассеянный склероз), синдром Ретта.

Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное нарушение аминокислотного обмена, передается аутосомнорецессивным путем, не сцеплено с полом, распространенность - 1 случай на 6-10 тысяч новорожденных. Среди наследственных заболеваний обмена веществ ФКУ встречается наиболее часто. Патология обусловлена дефицитом биосинтеза фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который участвует в превращении незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА) в тирозин, в результате этого блока в организме ребенка накапливается значительное количество фенилаланина и продуктов его аномального метаболизма. Без своевременного специфического лечения у ребенка в 100% возникает тяжелое поражение ЦНС, с инвалидизацией больного.У новорожденного ребенка диагноз устанавливается скрининговымметодом определения уровня ФА в сыворотке крови, в норме содержание ФА1-2мг%, при заболевании - до 30-35мг%. Необходимо обратить внимание, что в ряде случаев первый анализ крови в первые дни после рождения только лишь несколько превышает норму ФА: до 4-5мг%, в этих случаях следует провести мониторинг содержания ФА в течение первого месяца жизни ребенка. Выявлено, что в сыворотке крови при повышении концентрации ФА, соотношение ФА/ тирозин не изменяется, но отмечается пониженное содержание треонина, глутамина, тирозина, триптофана и лизина. В ликворе данные по ФА и серину сходны, но содержание серина, тирозина и гистидина повышено. Концентрация в ликворе фениллактата и 4-ОН- фениллактата выше, чем концентрация фенилпирувата и4-ОН-фенилпирувата. Обнаружен новый, ранее не описанный метаболит фенилаланина. Новорожденные дети, больные ФКУ, еще не имеют выраженной клинической картины заболевания, так как нарушенные обменные процессы компенсируются внутриутробно за счет организма матери. Без диетического лечения патологические симптомы начинают проявляться со 2-3 месяца жизни в виде вегетативновисцеральной неустойчивости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, задержке психоречевого развития, со второго полугодия жизни начинает отмечаться микроцефалия, умственная отсталость различной степени выраженности (100%), судороги (50%), психомоторная расторможенность, на фоне измененного состава биологических жидкостей. Нарастание степени тяжести симптомов органического поражения ЦНС характеризуется увеличением содержания патологических метаболитов фенилаланина и тирозина в моче больных ФКУ.

Профилактика тяжелых последствий ФКУ возможна при условии ранней диагностики и своевременно организованной последовательной диетотерапии, начатой со дня установления заболевания (в первые дни жизни ребенка), которая является в настоящее время единственным методом лечения данной патологии. Только своевременно назначенная, она способна предотвратить развитие умственной неполноценности, неадекватного поведения.

Рацион больного ребенка строят по принципу резкого ограничения фенилаланина, поступающего с пищей. С этой целью исключаются продукты с высоким содержанием белка (мясо, рыба, яйца,, творог, колбасы, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.). Молоко, овощи, фрукты вводятся в диету на основании подсчета содержащегося в них ФА (1 грамм белка содержит около 50 мг фенилаланина). Разработаны и используются отечественные, специально созданные безбелковые продукты, на основе пшеничного и кукурузного крахмала: безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковый хлеб, кондитерские изделия, безбелковые крупы, крахмалы (набухающий экструзионный, амилопектиновый), безбелковые овощные и ягодные пищевые добавки.

Диетическое лечение детей больных ФКУ надо проводить под строгим контролем содержания фенилалапина в сыворотке крови, в пределах 3-6 мг%. На фоне рационального диетического лечения, при сохранении метаболитов в моче, требуется проведение дифференциальной диагностики вариантных форм ФКУ.

Отмену диетического лечения рекомендовано начинать не ранее десятилетнего возраста. Концентрация ФА в сыворотке крови после отмены диеты не должна превышать 16мг%. При более высоких показателях количество белка в рационе необходимо уменьшать, частично возвращаясь к спецдиете. При рациональной диетотерапии сохранение патологических метаболитов фенилаланина и тирозина в моче свидетельствует о резистентности к диетическому лечению и о неблагоприятном прогнозе психического развития больного.

В связи с эффективностью разработанного лечения, снижением уровня инвалидизации, возможностью социальной жизни - для девочек, больных ФКУ, вопрос о продолжительности диетотерапии и ее расширении имеет особое значение, так как в дальнейшем, при желании иметь ребенка, им рекомендуется соблюдать элиминационную диету перед наступлением и на всем протяжении беременности. Это значительно снижает риск рождения неполноценного ребенка у матери, больной фенилкетонурией.

В последнее десятилетие отмечено повышение частоты демиелинизирующих заболеваний нервной системы у детей. Классическими демиелинизирующими заболеваниями, протекающими с деструкцией уже сформированного миелина, являются рассеянный склероз, рассеянный энцефаломиелит, лейкоэнцефалиты (поствакцинальные и постинфекционные). К заболеваниям с дефектом образования миелина, обусловленным наследственными факторами (дисмиелинопатиям) относятся лейкодистрофии. В патогенезе демиелинизирующих заболеваний ведущую роль играет нейроаллергическая реакция антиген-антитело в сочетании с деструкцией нервных и глиальных клеток, изменениями метаболизма нервных клеток. При дисмиелинопатиях имеется дефект ферментов, участвующих в синтезе миелина и обмене липидов.

Для дифференциальной диагностики демиелинизирующих заболеваний на ранних стадиях, мы показали у детей необходимость комплексного обследования с анализом клинических, анамнестических данных, результатов нейровизуализирующих (КТ и МРТ головного мозга - с контрастом), а также генетических, иммунологических, электрофизиологических (ЭЭГ, ЭМГ, ЭНМГ, ВП) методов обследования. Необходимость использования большой группы параклинических исследований, для верификации диагноза, обусловлена отсутствием информативности об этиопатогенезе (из-за сходства клинических проявлений и де- и дисмиелипизирующих заболеваний), в связи с различным прогнозом и подходами к лечению каждого из них.

Выявлена клинико-МРТ диссоциация: при минимальном уровне остаточного неврологического дефицита, магнитно-резонансная томография, как правило, показывает большое количество патологических очагов в веществе головного мозга (4-10), что указывает на давность и активность патологического процесса. Можно говорить о том, что начало клинической манифестации рассеянного склероза у детей проходит на фоне уже существующего процесса демиелинизации головного мозга, "бессимптомного" до дебюта заболевания и возможного для определения только методами контрастной нейровизуализации.

Признаки демиелинизации выявлены у детей в виде атрофии и очаговых изменений плотности вещества головного мозга, при этом для лейкоэнцефалитов наиболее характерно сочетание выраженной атрофии вещества головного мозга и симметричного снижения плотности белого вещества, чаще располагающегося перивентрикулярно; для поствакцинальных энцефалитов типична грубая атрофия вещества мозга.

Офтальмологические нарушения при демиелинизирующих болезнях у детей проявляются частичной или полной атрофией дисков зрительных нервов, волнообразным или постоянным снижением остроты зрения. При лейкоэнцефалитах обнаруживается частичная, а при лейкодистрофиях - полная атрофия дисков зрительных нервов.

При анализе манифестаций рассеянного склероза выявлено, что наиболее частым клиническим дебютом у детей является оптический неврит.

Определено, что демиелинизирующие заболевания в детском возрасте сопровождаются наличием стойкого функционального дефекта на понто-мезенцефалыюм уровне ствола головного мозга, выявляемого с помощью коротколатентных стволовых вызванных потенциалов на акустическую стимуляцию, особенно при лейкоэнцефалитах, лейкодистрофиях, поствакцинальных и постинфекционпыхэнцефалитах. При рассеянном склерозе эти изменения менее отчетливы и свидетельствуют о длительных компенсаторных возможностях мозга.

Характерные дигностические различия выявлены при электронейромиографии: при лейкоэнцефалитах отмечается минимальная пирамидная недостаточность в сочетании с выраженной двигательной периферической нейропатией; при лейкодистрофиях - сочетание пирамидной недостаточности с дисфункцией передних рогов спинного мозга. Поствакцинальные энцефалиты проявляются сочетанием пирамидной недостаточности и нейропатии периферических нервов, а постинфекционные энцефалиты - признаками миелопатии в сочетании с диффузной полинейропатией и формированием пирамидной недостаточности.

Анализ иммунологических показателей подтвердил наличие аутоиммунного компонента в генезе лейкоэнцефалитов, поствакцинальных энцефалитов, рассеянного склероза. При поствакцинальных энцефалитах отмечены глубокие аутоиммунные нарушения с признаками вторичного иммунодефицита. Для лейкоэнцефалитов характерна выраженная иммунная дисфункция. При рассеянном склерозе показатели аутоиммунного процесса зависят от фазы заболевания и более выражены при обострениях.

Впервые проведено иммунологическое исследование локуса HLA - DRB 1 в главном комплексе гистосовместимости II типа на хромосоме 6 и гена цитокина некроза опухолей больных детей, их сибсов и родителей. фенотипическая частота аллелей фактора некроза опухолей-а у детей с рассеянным склерозом имеет отчетливые отличия от группы взрослых больных, генотипированных ранее.

Наши исследования показывают запаздывание постановки диагноза рассеянного склероза у детей.

Наблюдаемые нами дети 4-16 лет, к моменту установления диагноза уже имели от 2 до 6 обострении, выявленных ретроспективно, и не оценивавшихся как начало домиелинизирующего процесса. Соотношение мальчиков и девочек составило 2:1, а средний индекс инвалидизации - 2,24.

При выявлении аутоиммунного процесса необходимо при разработке терапевтической тактики дифференцированно подходить к назначению гормональных, белковых и иммуномодулирующих препаратов. В периоды обострении рассеянного склероза у детей, мы рекомендуем, как положительно проявивший себя метод, использование метипреда (внутривенно, капельно).

Дети с демиелинизирующими заболеваниями должны освобождаться от проведения профилактических прививок в связи с наличием текущего дегенеративного процесса ЦНС.

В группе детей с атипичными формами детского церебрального паралича, среди девочек, дифференцировано своеобразное заболевание, относящееся к группе наследственных, с преимущественным поражением нервной системы - синдром Ретта. За 30-летнее существование данной редкой патологии (1 на 10-20 тысяч новорожденных девочек) наметилась тенденция неоправданной гипердиагностики этого состояния. Наша задача состояла в определении клинике-диагностических критериев синдрома Ретта, для выработки позиций дифференциальной диагностики от аутизма, умственной отсталости, дизонтогенетических расстройств.

Комплексное обследование 24 девочек с верифицированным синдромом Ретта позволило определить следующее.

Начальные проявления синдрома Ретта - в виде отставания двигательного и психоречевого развития с последующим прогрессированием патологического процесса возникают только у девочек, во втором полугодии жизни, на фоне относительно благополучного течения беременности и родов.

Патогномоничными диагностическими критериями синдрома Ретта являются: сочетание ручных стереотипий (100%) и дыхательных пароксизмов типа апное (86,4%). Выявляются судороги (72%) и развивающаяся к концу первого года жизни - микроцефалия. Эти симптомы начинают проявляться на фоне быстрого распада моторики и психики на первом -втором годах жизни.

Установлено, что полиморфные эпилептиформные проявления у больных появляются обычно раньше специфических симптомов, имеют электроэнцефалографическое подтверждение в виде быстрых комплексов "пик-медленная волна" с преимущественной локализацией в центральных отделах, а также генерализованной эпиактивностью срединных мозговых структур (на фоне диффузных изменений биоэлектрической активности мозга) с нарушением формирования электрогенеза.

Психоречевые нарушения имеют симптомы, сходные с ранним детским аутизмом, но носят прогрессирующий характер.

У девочек с синдромом Ретта в ликворе обнаруживается повышение концентрации ацетилнейраминовой кислоты (NANK), а также превышение нормальных величин циклического гуапозинмопофосфата к циклическому аденозинмонофосфату. Можно предположить, что в данном случае довольно высок уровень процессов в мозговой ткани, идущих с повышением образования оксида азота, который в свою очередь, оказывает существенное повреждение мембранных структур. Исследование головного мозга методами нейровизуализации у 54% пациенток выявило атрофические процессы в лобновисочных отделах, снижение дифференциации па белое и серое вещество, при отсутствии патологии ликвороносныхпространств.

Проводимая антиконвульсантная и симптоматическая терапия девочек с синдромом Ретта не изменила комплекс специфических проявлений. Купирование или уменьшениесудорожных явлений (в 50% случаев) положительного развития на состояние детей не оказывает.

Т.е., учитывая наследственную природу синдрома Ретта, следует проводить медико-генетическое консультирование семей, в которых имеется хотя бы одна больная с умственной отсталостью, детским церебральным параличом атипичных форм, родившихся на фоне достаточно благополучно протекавшей беременности и родов, в сопровождении с симптомами, требующими подтверждения или исключения синдрома Ретта, для рекомендации определения пола плода при последующих беременностях, в случае верификации диагноза у пробанда (Лебедев Б.В., Райлян Г.П., Гусева М.Е., Андреенко Н.В., Рыбакова Е.П., Цыганкова Е.С., Маслова О. И., Головкина И.Д., Днепрова Л.И., Федорова С.Н., Быкова О.В., Шелковский В.И., Семенова Н.Ю, Ладодо К.С., Гусева М.Р., Бойко А.Н., Баканов М.И., Ботвиньева В.В., Краснопольская К.Д., Антошечкин А.Г., ФавороваО.О.).