Болезни экспансии тринуклеотидных повторов, механизмы развития, формы и особенности их наследования(БТЭП)

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов представляют собой обширную группу наследственных болезней, обусловленных «динамическими мутациями» или увеличением копий тандемных тринуклеотидных повторов в регуляторной или кодируемой части генов. Установлено, что некоторые гены в норме содержат определенное число тринуклеотидных повторов(ТНП), варьирующих в популяции от нескольких десятков до нескольких сотен. Заболевание возникает в том случае, когда количество тринуклеотидных потовров в гене превысит определенный критический уровень(порог). Процесс возникнвения и становления динамических мутаций носит двуступенчатый характер. На первом этапе происходит увеличение количества ТНП выше нормального для популяции уровня.Для одних заболеваний характерно увеличение количества ТНП в процессе мейотического деления женских половых клеток(овогенез), других-в процессе сперматогенеза, третьих-без наличия такой зависимости. На начальном этапе мутационного процесса возникают гены, содержащие повышенное по сравнению с нормой количество ТНП, без развития болезни. Это состояние называется «премутацией». Гены,содержащие премутацию, характеризуются нестабильностью, что в ряде случаев приводит к дальнейшему увеличению количества ТНП,возникновению полной мутации и развитию болезни. Одним из механизмов возникновения «динамических мутаций» может быть нарушение функции ДНК-полимеразы в процессе репликации ДНК в митозе или мейозе.

Клинико-генетич хар-ка БТЭП:

1) Антиципация или более тяжелое течение болезни из поколения поколение в одной семье, проявляющаяся более ранним началом, быстрым прогрессированием, более тяжелыми проявлениями болезни у потомков пораженных

2) Корреляция между тяжестью клинических проявлений болезни и количеством ТНП в различных семьях и у больных в одной и той же семье

3) Парадокс Шермана-возможность увеличения кол-ва больных в каждом последующем поколении в зав-ти от того, кто из родителей передал мутантный ген

В зав-ти от различий в причинах и механизмах развития БТЭП делятся на:

1) 1 группа-болезни,возникающие в рез-те экспансии ЦАГ-повторов,синтезирующих глутамин в кодирующей части гена. Кол-во повторов от 40 до 80.

2) 2 группа-болезни,обусловленные экспансией ТНП в регуляторной части гена.Кол-во повторов от нескольких сотен до нескольких тысяч.

Болезни геномного импритинга (БГИ)

БГИ представляют собой группу наследственных болезней с неменделевским типом наследования, обусловленных феноменом геномного импритинга, означающим проявление активности генов только отцовского или только материнского происхождения. Геномный импритинг-это эпигенетический процесс, приводящий к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов, полученных от одного из родителей. Для большинства известных генов характерна двухаллельная экспрессия отцовских и материнских генов.Моноаллельная экспрессия-это когда экспрессируется только отцовский или только материнский аллель, при этом другой аллель оказывается функционально инактивным. Импритинговые гены локазализованы в 7,11,15 хромосомах и возможно в 2,3,6,14,20 хромосомах. Они оказывают влияние на массу плода, степень развития плаценты и другие параметры внутриутробного развития.

Болезни геномного импритинга развиваются вследствие:

1)однородительской дисомии(ОРД)-присутствие у больного двух хромосом с импритинговыми участками, полученного от одного из родителей. У больных выявляется нормальный кариотип(46 хромосом), но одна из пар получена от одного из родителей.

2)хромосомные перестройки в импритинговых участках

3)точковые мутации в генах импритингового региона

4)делеции в области импритинговых центров

Пример-Синдром Прадера-Вилли(СПВ) возникает в случае ОРД 15 хромосомы матер происхождения.Признаки болезни выявляются с момента рождения: мышечн гипотония, трудности вскармливания, малая масса при рождении

Пример-Синдром Энгельмана(СЭ) обусловлен ОРД 15 хромосомы отцовского происхождения. Заболевание хар-ся задержкой психомоторного развития, олигофренией, недоразвитием речи, начинают поздно ходить и своеобраз походка.

Прионные болезни

Прионные болезни-группа болезней, выделенных в самост нозологическую единицу в последние годы. Причины их возникновения являются генетические и средовые факторы(инфекции).Клинические проявления прионных болезней связаны с поражением отделом нервной системы.Наследственный характер выявлется в 15-20% всех случаев прионных болезней. Ген прионного белка локализуется в коротком плече 20 хромосомы, содержит т.п.н. и 2 экзона. В настоящее время идентифицировано 20 мутаций этого гена: точковые мутации и инсерции. Инсерции хар-ся увеличением кол-ва повторов, состоящих из 8 аминокислот.Мутации приводят к синтезу аномальных форм белка с нарущением их функции. Достаточно 1 молекулы аномального прионного белка для запуска патогенетич механизмов болезни. Выделяются 2 формы патологич белка PrPSC и PrP27-30.Основные наследственные формы прионных болезней-болезни Крейтцфельда-Якобсона, Гертсманна-Штреусслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния.Наследственные ПБ развиваются поздно(45-75 лет), быстро прогрессируют и заканчив смертью через 6 месяцев. Основные клинич признаки-прогрессирующая деменция, атаксия, эпилептич приступы, снижение остроты зрения, парезы и параличи. Диагностика основана на молек-генетич анализе ДНК больных и идентификации типа мутаций.

55)Генетический полиморфизм -это одно из важных свойств популяции. Генетическим полиморфизмом называется присутствие в популяции нескольких генотипов. Например, наследование групп крови в системе АВО, половой диморфизм.Генетическое разнообразие объсняется непррывным влиянием различных факторов на генофонд. Различают балансированный и адаптационный полиморфизм. Балансированный полиморфизм направлен на сохранение гетерозиготных особей. Адаптационный полиморфизм связан с действием факторов окружающей среды, при котором сохраняется тот или иной генотип. Генетический полиморфизм-это итог генетич процессов, соверш на всех уровнях организации- от молек до популяц. Генетический полиморфизм-это генетическое многообразие состояния здоровья, множественность генетических условий устойчивости и потенц предрасположенности к множеству заболеваний.