Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия включает наследственные формы нарушения обмена холестерина. Наиболее частая из них — семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это ведёт к нарушению транспорта и метаболизма холестерина, повышению уровня холестерина в плазме крови, раннему развитию атеросклероза.

Известно более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, расположенного на хромосоме 19. Все мутации объединены в классы в зависимости от вызываемого ими вида повреждения.

· «Нулевые» мутации приводят к полному прекращению синтеза рецепторного белка.

· Мутации 2 класса — нарушение транспорта рецепторных белков к клеточной поверхности, их накопление в эндоплазматической сети.

· Мутации 3 класса поражают домен, ответственный за связывание ЛПНП с рецептором.

· Мутации 4 класса — нарушение эндоцитоза ЛПНП (интернализации).

· Мутации 5 класса —нарушено освобождение ЛПНП от рецепторов в лизосомах клетки и возвращение рецепторов на клеточную поверхность.

В настоящее время в каждом классе мутаций обнаружены сотни мутантных аллелей.

Клинически для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии характерны очень высокий уровень холестерина в крови, появление ксантом на коже и сухожилиях уже в детском возрасте. К периоду полового созревания возникают признаки атеросклероза, чаще всего — поражение аорты и коронарных артерий, что приводит к раннему развитию ИБС. При наиболее тяжёлой (гомозиготной) форме болезни ИБС обнаруживают уже к 10 годам, 25% больных умирают в возрасте до 25 лет. Гетерозиготная форма вызывает развитие атеро­склероза в среднем на 15–20 лет раньше, чем у остальных людей.

Нейрофиброматоз

Этот термин объединяет две болезни.

· Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией гена NF1, локализованного на длинном плече хромосомы 17. Основные признаки нейрофиброматоза I типа: множественные нейрофибромы, светло-коричневые пигментные пятна на коже, пигментированные гамартомы радужной оболочки глаза (узелки Лиша). Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения. Число опухолей растёт с возрастом, иногда у одного больного может быть до тысячи нейрофибром. Озлокачествление нейрофибром наблюдают примерно в 3% случаев. Течение болезни прогрессирующее, с разнообразной клинической картиной. Часто сочетание нейрофиброматоза с другими нейрогенными опухолями. У большинства пациентов отмечают лёгкую умственную отсталость. Нередка костная патология: дисплазия крыльев клиновидной кости, искривление и истончение длинных трубчатых костей, ложные суставы.

· Нейрофиброматоз II типа связан с мутацией онкосупрессорного гена NF2. Характерны двусторонние нейрофибромы слухового нерва. Возможны нейрофибромы другой локализации, пигментация кожи. Узелки Лиша отсутствуют.

Патогенез нейрофиброматоза неясен, поэтому пока необъяснимы его разнообразные проявления.

Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — аутосомно-рецессивное заболевание, генерализованный метаболический дефект с поражением экзокринных желёз (слюнных, поджелудочной, потовых), семенников и кишечника. В Европе средняя частота муковисцидоза составляет 1:2500 новорождённых. В то же время муковисцидоз редко выявляют в восточных популяциях и у черного африканского населения.
В России частота муковисцидоза — один случай на 5000–10 000 новорождённых.

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена 7q31-32, кодирующего белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости. У европейцев в 70% случаев обнаруживают мутацию dF508, ведущую к потере фенилаланина. Известно более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, из них 200–300 патологических.

В нормальном слизеобразующем эпителии открытие каналов для ионов хлора происходит в ответ на повышение концентрации цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование муковисцидозного трансмембранного белка-регулятора проводимости приводит к открытию каналов, необходимых для секреции хлоридов, воды и натрия. При мутации dF508 муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости отсутствует на клеточной поверхности, поэтому клетки не способны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желёз закупоривает протоки желёз, что приводит к развитию патологии поджелудочной железы и лёгких. В протоках потовых желёз дефект транспорта хлоридов вызывает снижение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3–5 раз.

Особенность муковисцидоза — крайняя вариабельность клиниче­ских проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести болезни. Основные формы болезни — кишечная, бронхолёгочная и смешанная. У новорождённых детей, больных муковисцидозом, может развиваться мекониальный илеус (см. ³).

Морфологическая картинапри муковисцидозе многообразна.

· Поджелудочная железа очень плотная, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации. Эпителий желёз атрофирован, протоки закупорены секретом, иногда содержат камни. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально. У более старших детей и взрослых возможна полная атрофия экзокринной части, при этом в поджелудочной железе видны лишь островки Лангерханса среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы относительно редка; клинические признаки сахарного диабета наблюдают не более чем у 5% больных муковисцидозом.

· Лёгкиеувеличены, эмфизематозно вздуты, с участками ателектазов. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микроскопически отмечают диффузное расширение бронхов и бронхиол, почти полную закупорку просвета слизистым секретом с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы. Возможна плоскоклеточная метаплазия эпителия. Постепенно образуются цилиндрические бронхоэктазы.
В лёгочной ткани — очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.

· Печень. Наблюдают холангит и очаговый фиброз. У 5% пациентов при длительном течении заболевания возможно развитие билиарного цирроза.

· Мекониальный илеус — резкое расширение петель тонкой кишки за счёт заполнения их густым вязким тёмно-зелёным меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Происходит спадение толстой кишки, ворсины сдавлены меконием, просветы слизистых желёз заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Возможно внутриутробное развитие мекониального перитонита. Его проявление — воспалительная реакция с гигантскими клетками инородных тел, кальцификатами.

· Слюнные железы. Характерны прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия желёз, фиброз. Возможно образование камней в протоках. Эти изменения могут отсутствовать в околоушных железах, так как они не имеют слизеобразующих клеток.

Фенилкетонурия

В основе болезни — нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека гидроксилирование фенилаланина происходит под действием фермента фенилаланингидроксилазы. В этом процессе участвует ряд других веществ, в частности дигидробиоптерин.

Наиболее распространённая форма фенилкетонурии — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, что нарушает превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте пациентов повышено содержание фенилаланина и продуктов его дезаминирования: фенилацетата, фенил­ацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушающих развитие ЦНС. Известно более 30 патологических мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы. 3–10% случаев фенилкетонурии вызваны дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина.

Дети с фенилкетонурией при рождении здоровы. Вскоре после рождения при поступлении фенилаланина с молоком матери у детей возникают задержка умственного развития и неврологические симптомы (мышечный гипертонус, тремор, атаксия, гиперкинезы, эпилептиформные припадки). Больные имеют светлые волосы, голубые глаза, бледную кожу. У них повышена чувствительность к солнечным лучам, часто развиваются экзема и другие дерматиты. Гипопигментация обусловлена блоком превращения фенилаланина в тирозин. Физическое развитие детей страдает незначительно. К клиническим проявлениям синдрома относят характерный «мышиный» запах, связанный с выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина. Морфологические изменения при фенилкетонурии неспецифичны.
В головном мозгу — демиелинизация, глиоз, скопление макрофагов с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды (см. ³).

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни — группа заболеваний, обусловленных геномными (изменением числа хромосом) и хромосомными (изменением структуры хромосом) мутациями.

· Геномные мутации у человека обнаружены следующих видов: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий известны трисомии по аутосомным хромосомам, полисомии по половым хромосомам, моносомия X. Среди хромосомных мутаций выделяют делеции, дупликации, инверсии, транслокации. С клинико-цитогенетической точки зрения делеция одной из гомологичных хромосом обозначает частичную моносомию по этому участку, а дупликация — частичную трисомию.

· Хромосомные аномалии в основном летальны, плод погибает на ранних стадиях эмбриогенеза. Для хромосомных болезней, как правило, характерен комплекс множественных врождённых пороков развития. Наиболее частые хромосомные болезни у новорождённых — трисомии хромосом 21, 18 и 13, моносомия X. Частота хромосомных аномалий у живых новорождённых составляет 0,5%. Среди живых новорождённых с врождёнными пороками развития хромосомные болезни имеют 10–15%. Ещё более высока доля хромосомных аномалий у мёртворождённых детей с пороками. Большинство детей с трисомиями хромосом 13 и 18 умирает на первом году жизни. Отсюда изменения частоты разных видов хромосомной патологии у старших детей: увеличение доли заболеваний, связанных с нарушением половых хромосом и синдромов частичных аутосомных анеуплоидий (моносомий и трисомий).

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Частота среди новорождённых составляет 1:700–1:800. Вероятность рождения ребёнка с болезнью Дауна существенно возрастает у женщин старше 35 лет.

Основные внешние проявления: монголоидный разрез глаз, плоская спинка носа, эпикант, крупный высунутый язык, брахицефалия, маленькие деформированные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, четырёхпальцевая ладонная складка, пятна Брушфильда на радужной оболочке глаз, мышечная гипотония.

Пороки внутренних органов: врождённые пороки сердца, желудочно-кишечного тракта (атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, пищевода, прямой кишки и анального отверстия), пороки мочевой системы (гипоплазия или дисплазия почек, гидронефроз), головного мозга (гипоплазия лобных долей, височных извилин, ножек мозга и моста, структурная дезорганизация коры больших полушарий головного мозга и мозжечка).

При синдроме Дауна отмечают задержку физического и умственного развития, снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышение частоты лейкозов.

Трисомия 13 (синдром Патау)

Частота среди новорождённых — 1:5000–1:7000.

Основные внешние проявления: выраженная пренатальная гипо­плазия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, расщелины губы и нёба, микрогения, скошенный низкий лоб, узкие глазные щели, дефекты скальпа, полидактилия кистей и стоп, крипторхизм, гипоплазия полового члена, гипоспадия, аномалии дерматоглифики.

Пороки внутренних органов: ЦНС (микроцефалия, аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела и мозжечка), сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, почек, глаз (микрофтальмия, дисплазия сетчатки, пороки хрусталика).

Большинство детей с синдромом Патау умирает в первые недели и месяцы жизни, лишь 5% больных живут более 1 года.

Синдромы, связанные с аномалиями
половых хромосом

Синдром Шерешевского – Тернера (45X0)

Частота синдрома Шерешевского–Тернера составляет 1:2500–1:5000 живорождённых девочек. Живыми рождается не более 5% зародышей с моносомией X, остальные погибают на стадии эмбрионального развития. Только 50% случаев синдрома Шерешевского–Тернера обусловлены истинной моносомией — 45X0, 10% — изохромосомой 46XI (Xq), делециями короткого или длинного плеча X-хромосомы, в остальных случаях наблюдают мозаицизм.

Основные внешние проявления синдрома Шерешевского–Тернера: низкий рост, крыловидная складка на шее, низкая граница роста волос, лимфатический отёк кистей и стоп. В старшем возрасте отмечают недостаточное развитие вторичных половых признаков, большинство больных имеет первичную аменорею, бесплодие.

Пороки внутренних органов: наиболее характерны пороки сердца (коарктация аорты, открытый артериальный проток), почек (подковообразная почка, гипоплазия почек, гидронефроз), дисгенезия половых желёз. При мозаицизме клиническая картина синдрома стёрта.

Синдром Кляйнфельтера

Частота синдрома Кляйнфельтера (XXY и другие варианты полисомии) у мальчиков — 1:1000. Начиная с пубертатного возраста, у мальчиков происходит задержка полового развития, связанная с недоразвитием яичек. Характерно бесплодие, вызванное азооспермией. Патоморфологически определяют дисгенезию семенных канальцев. Чем больше
X-хромосом, тем клиническая картина более выражена (см. ³).