Миелопролиферативные опухоли

Под этим собирательным названием понимается группа хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза.

Потомство миелопоэза:

· гранулоциты;

· моноциты;

· эритрокариоциты;

· мегакариоциты.

Все это потомство может принадлежать опухолевому клону. Но! В большинстве случаев безграничная пролиферация касается преимущественно одного или двух ростков. Если отмечается 3-х ростковое повреждение пролиферации, то говорят о панмиелозе.

Основные заболевания этой группы:

· хронический миелолейкоз;

· эритремия;

· хронический моноцитарный лейкоз;

· сублейкемический лейкоз.

Хронический миелолейкоз

Торможение дифференцировки - на уровне созревающих гранулоцитов.

Субстрат опухоли - зрелые нейтрофилы (ПЯН и СЯН), метамиелоциты, миелоциты, промиелоциты, миелобласты (мало).

Картина крови.

1. Красная кровь - нехарактерный признак. Часто в начале заболевания не изменена, затем появляется анемия (при прогрессировании процесса) за счет снижения количества гемоглобина и эритроцитов. Причем, многие авторы считают, что снижение гемоглобина и эритроцитов происходит за счет: а) вытеснения эритроидного ростка опухолью; б) гиперактивности селезенки; в) гемолиза в результате укорочения жизни эритроцитов.

2. Тромбоциты - норма или увеличены. Тромбоцитопения может быть в терминальную стадию или в результате лечения химиопрепаратами.

3. Общие лейкоциты - увеличены до 200,00 - 400,00х10⁹/л, иногда до 800,00 – 1000 х10⁹/л.

4. Лейкоформула - а) дегенеративный сдвиг влево, б) эозинофильно-базофильная ассоциация, т.е. эозинифилия и базофилия абсолютная и относительная.

5. В костном мозге: а) увеличено число миелокариоцитов; б) увеличено количество мегакариоцитов.

6. Цитохимия - миелопероксидаза повышена, липиды повышены, гликоген снижен на 1/2 от нормы, щелочная фосфатаза снижена.

7. Цитогенетические исследования - выявляется Ph - хромосома. Это маркер лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе.

Терминальная стадия ХМЛ клинически проявляется изменением всей картины болезни:

· быстро растет селезенка (при пункции высокий процент бластов);

· беспричинное повышение температуры;

· появляются сильные боли в костях;

· появляются плотные очаги саркомного роста в коже, лимфоузлах.

Новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона. Эти новые субклоны вытесняют исходный клон. Иногда болезнь дебютирует с терминальной стадии.

Картина крови.

1. Красная кровь - углубляется анемия.

2. Тромбоциты - началось снижение и возникновение тромбоцитопении.

3. Общие лейкоциты - в ряде случаев глубокая лейкопения, но не всегда).

4. Лейкоформула - возможны варианты: а) «бластный криз» - нарастание содержания бластных клеток в костном мозге и в крови. Картина напоминает острый лейкоз ОЛ с явлением «лейкемического провала»; б) снижение процентного содержания ПЯН и СЯН.

5. Лейкоформула - резко возрастает абсолютное и относительное содержание базофилов.

Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия; болезнь Вакеза) - хронический миелолейкоз с поражением по 4-м росткам: гранулоцитарному, моноцитарному, эритроидному, мегакариоцитарному. Поражение ростков идет по типу гиперплазии. В наибольшей степени поврежден эритроидный росток.

Картина крови: панцитоз, т.е. одновременное увеличение клеточности красной и белой крови - эритроцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз и лейкоцитоз.

1. Красная кровь - гемоглобин повышен до 180-220 г/л, эритроциты до 6,00 - 8,00х10¹²/л, увеличение гематокрита, вязкости крови. Резко снижается СОЭ.

2. Тромбоциты - увеличение свыше 1000,00х10⁹/л. Одновременно сосудистые осложнения.

3. Общие лейкоциты - повышены до 9,00 - 15,00х10⁹/л. Иногда до 50,00х10⁹/л.

4. Лейкоформула: а) нейтрофилез абсолютный и относительный; б) Увеличение процентного содержания ПЯН; в) относительная эозинофилия.

5. Костный мозг: пунктат сильно разведен кровью. Отмечается: а) снижение лейкоэритробластического соотношения за счет гиперплазии эритроидного ряда; б) увеличение абсолютных мегакариоцитов (при подсчете в камере).

6. Трепанобиопсия кости: а) уменьшение жировой ткани; б) панмиелоз (гиперплазия всех трех ростков; в) увеличение размеров мегакариоцитов; г) усиление процесса отшнуровки тромбоцитов.

Хронический моноцитарный лейкоз

Хронический моноцитарный лейкоз ХМнЛ - опухолевый процесс со значительным увеличением содержания моноцитарных клеток в крови и в костном мозге при нормальном или высоком лейкоцитозе.

Течение: многолетнее, доброкачественное.

Проявления:

· стойкий абсолютный и относительный (свыше 30-40%) моноцитоз в крови;

· повышенное процентное содержание моноцитов в костном мозге (свыше 30-40%);

· общие лейкоциты увеличиваются до 15,00 - 20,00х10⁹/л;

· появление лизоцима (мурамидазы) в крови и в моче.

В терминальную стадию развивается бластный криз по типу острого моноцитарного лейкоза ОМнЛ.

Лимфопролиферативные опухоли

Лимфопролиферативные опухоли - группа опухолей, которые происходят из созревающих и зрелых Т- и В-лимфоцитов.

Основные нозологические формы:

· хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

· парапротеинемические гемобластозы: а) множественная миелома; б) болезнь тяжелых цепей; в) болезнь Вальденстрема.

· внекостномозговые лимфоцитарные новообразования;

· кожные лимфоцитарные опухоли.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз ХЛЛ - опухоль кроветворной системы, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Кроме того, в опухоли могут присутствовать созревающие пролимфоциты и лимфоциты.

Особенности лейкозных лимфоцитов.

1.Морфологическое (внешнее) сходство с лимфоцитами здорового человека. Практически невозможно по внешним признакам отличить нормальные лимфоциты от лейкозных.

2.Функциональная неполноценность лейкозных лимфоцитов. Проявляется в следующем: а) неспособность к антителообразованию; б) образование антител (Ig) с извращенными свойствами. Последствия: а) частые микробные осложнения; б) иммунологические конфликты. Пример: аутоиммунная гемолитическая анемия, которая может сопровождать ХЛЛ.

3.Неспособность лейкозных лимфоцитов к реакции бласттрансформации, тогда как у здорового человека лимфоциты имеют это свойство. В норме реакция бласттрансформации переводит В-лимфоциты в плазматические клетки, которые образуют Ig и формируют гуморальный иммунный ответ. При ХЛЛ вообще не образуются плазматические клетки и гуморальное звено иммунной защиты выпадает.

4.Лейкозные клетки являются «долгожителями», тогда как срок жизни здоровых лимфоцитов ограничен.

Прогрессирование и тяжесть течения ХЛЛ определяется по критериям:

а) клиническим;

б) гематологическим (картине крови и костного мозга).

Клинические критерии:

1. Разрастание лимфоузлов и их распространение.

2. Инфильтрация лимфоидными элементами различных органов, в первую очередь селезенки и печени. Отсюда гепато- и спленомегалия.

3. Различные осложнения, связанные с нарушением образования антител АТ и извращенными свойствами Ig. Это: а) микробные осложнения; б) иммунологические конфликты.

Гематологические критерии (картина крови и костного мозга)

1. Красная кровь: в начале заболевания изменяется мало, в дальнейшем развивается анемия. Механизм анемии: а) подавление и вытеснение эритроидного ростка; б) образование антител АТ против собственных эритроцитов.

2. Тромбоциты снижаются. Тромбоцитопения появляется не сразу, но в ряде случаев может возникнуть очень рано. Механизм тромбоцитопении: а) подавление и вытеснение мегакариоцитарного ростка; б) аутоиммунное разрушение тромбоцитов и мегакариоцитов.

3. Общие лейкоциты: а) чаще - повышение до 30,0-200,0х10⁹/л; б) реже - снижение до 1,5-3,0х10⁹/л.

4. Лейкоформула - абсолютный и относительный лимфоцитоз. Относительный лимфоцитоз до 80-99%. Среди лимфоцитов могут быть и пролимфоциты (от единичных до 5-10%) и лимфобласты. Появление или увеличение пролимфоцитов (ПЛЦ) и лимфобластов (ЛБл) говорит об утяжелении процесса. Особенность: лейкозные лимфоциты (ЛЦ) довольно хрупкие, они часто разрушаются при приготовлении мазка. Такие разрушенные клетки называются тени Боткина-Гумпрехта. Появление в мазке теней Боткина-Гумпрехта - характерный гематологический симптом хронического лимфолейкоза.

5. Цитохимия крови - увеличение уровня гликогена в лейкозных лимфоцитах (гранулы).

6. Костный мозг - а) увеличение объема лимфоцитарного ростка, т.е. среди клеток костного мозга преобладают лимфоциты ЛЦ. В миелограмме их процент превышает 30%, в тяжелых случаях - свыше 50 - 60 - 95%; б) сужение ростков: гранулоцитарного, эритроидного, моноцитарного, мегакариоцитарного.

 

 

Вопрос 51. Парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома, первичная макроглобулинемия, болезнь тяжелых цепей). Классификация, этиология, патогенез, проявления.

 

Парапротеинемичские гемобластозы.

Классификация парапротеинемических гемобластозов

· Множественная миелома. Субстрат опухоли состоит из плазматических клеток. Опухоль продуцирует несколько разновидностей парапротеинов, в зависимости от этого множественную миелому подразделяют на несколько иммунохимических вариантов.

· Макроглобулинемия Вальдстрема. Субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазматическими клетками и их созревающими формами. Клетки опухоли синтезируют иммуноглобулины М.

· Болезнь тяжелых цепей (БТЦ). Опухоль состоит из лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости со значительной примесью эозинофилов и ретикулярных клеток стромы костного мозга. Клетки опухоли образуют фрагменты H-цепей различных классов иммуноглобулинов. В зависимости от этого различают 4 разновидности БТЦ: α, β, μ, δ – по названию Н-цепей соответствующего класса иммуноглобулинов.

· Доброкачественные парапротеинемии. В этих случаях парапротеин обнаруживается в крови практически здоровых людей.

Главной особенностью данных лейкозов является сохранение способности В-клеток к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретируюших клеток. При этом секретируемые ими иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональные парапротеины), что объясняется их происхождением из одного клона опухолевых клеток. Парапротеины соответствуют разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют собой структурно аномальные молекулы иммуноглобулинов (изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).

При множественной миеломе имеет место диссеминированная злокачественная пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток. Множественная миелома составляет около 1% всех злокачественных новообразований, частота встречаемости колеблется в разных этнических группах от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматические клетки наиболее часто пролиферируют диффузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую плазмоцитомой. Из-за остеолитических повреждений, обусловленных продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующих факторов, развивается гиперкальциемия и связанные с ней поражения нервной, сердечнососудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта, формируются тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических клеток, что приводит к нарушению образования других иммуноглобулинов, развивается синдром возвратных инфекций.

В случае выявления парапротеинов при электрофорезе сыворотки крови обязательным является электрофоретическое исследование мочи. В 20% случаев опухоль продуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов, которые из-за низкой молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в сыворотке, но выявляются в моче (протеинурия Бенс–Джонса). В связи с этим для подтверждения диагноза методом электрофореза определяют белок Бенс–Джонса в моче.

Картина крови и костного мозга.

1.Красная кровь. В начале болезни изменения красной крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается и прогрессирует нормохромная анемия. Иногда этот симптом является начальным и основным в клинической картине болезни.

2.Тромбоциты. Их содержание в периферической крови снижается только на поздних стадиях болезни.

3.Общее количество лейкоцитов. Лейкопения с ядерным сдвигом влево, значительно реже лейкоцитоз до 10 - 30,0х10⁹/л.

4.Лейкоцитарная формула. Иногда наблюдается омоложение белой крови в сочетании с одновременным присутствием плазматических клеток.

5.Костный мозг. Световая микроскопия костного мозга является обязательным (но не основным) исследованием при подозрении на множественную миелому. В костном мозге определяются опухолевые миеломные клетки в количестве более 15% от всех клеток пунктата. Эти клетки повторяют морфологические признаки клеток плазматического ряда и напоминают проплазмоциты. Диагноз множественной миеломы достоверен при значительном количестве миеломных клеток, появлении атипичных многоядерных плазмоцитов, обнаружении плазмобластов и многоклеточных колоний.

При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия до 10-12-30 г/л.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется тем, что опухолевые В-лимфоциты продуцируют макромолекулярные моноклональные парапротеины класса IgM. Из-за накопления высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется анемией, в патогенезе которой играют роль опухолевое подавление эритропоэза, кровопотери, нередко развивается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется по мере прогрессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке гиперпротеинемия, а на электрофореграмме — М-градиент за счет IgM. В моче белок Бенс–Джонса встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при множественной миеломе. В отличие от миеломной болезни при макроглобулинемии Вальденстрема обычно обнаруживаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, но лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с разнообразной клинической и морфологической картиной и секрецией фрагментов тяжелых цепей различных классов иммуноглобулинов. Это обычно a-цепи, но могут быть также g- или μ-цепи. Выделяют две формы течения болезни: абдоминальную и легочную. Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого эпителия и развитию синдрома мальабсорбции. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией. Протеинурия отсутствует. Диагностика основана на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов.

Хронические T/N К-клеточные лейкозы являются редкими вариантами патологии. К общим их проявлениям относятся генерализованная лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, лимфоидная инфильтрация костного мозга, анемия, тромбоцитопения, нейтропения в сочетании с выраженным лимфоцитозом в крови.

Для Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза характерным является присутствие в костном мозге и крови пролимфоцитов (более 20%) и лимфоцитов (около 40%), относящихся к популяции CD4⁺ клеток. Особенностью Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов является преобладание среди лимфоцитов CD8⁺ клеток, имеющих обильную бледно-голубую цитоплазму с азурофильными гранулами. Агрессивный NK-клеточный лейкоз характеризуется системной пролиферацией лимфобластоидных CD56⁺ клеток.

 

 

Вопрос 53. Нарушение системы гемостаза. Механизмы гемостаза.

Система гемостаза — совокупность биологических и биохимических механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния циркулирующей крови, поддержание целостности кровеносных сосудов и купирование кровотечения при их повреждении.

От функционирования системы гемостаза в значительной степени зависят состояние микроциркуляции в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. Патология этой системы проявляется кровоточивостью либо развитием тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой морфофункциональными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови (в первую очередь тромбоцитами) и плазменными системами — свертывающей, антикоагулянтной, фибринолитической (плазминовой) и калликреин-кининовой.

Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды и тромбоциты. Именно этой реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из поврежденных микрососудов. Поэтому сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение обозначается как первичный гемостаз, а последующее свертывание крови при участии плазменных факторов — как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют сопряженно.

Стадии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

1. Повреждение эндотелия и первичный спазм сосудов.

2. Адгезия тромбоцитов к участку деэндотелизации.

3. Активация тромбоцитов и вторичный спазм сосудов.

4. Агрегация тромбоцитов.

5. Образование гемостатической пробки.

Стадии вторичного коагуляционного гемостаза

1. Образование протромбиназы

2. Образование тромбина

3. Образование фибрина

Типовые формы нарушений гемостаза (по В. А. Войнову, 2004 г.)

1. По патогенезу:

Ø вазопатии;

Ø изменение количества или свойств тромбоцитов (тромбоцитозы, тромбоцитопатии, тмбоцитопении);

Ø коагулопатии (наследственные и приобретенные).

2. По характеру расстройств:

Ø гипокоагуляционно-геморрагические состояния;

Ø гиперкоагуляционно-тромботические состояния;

Ø комбинированные нарушения (тромбо-геморрагические состояния).

 

 

Вопрос 54. Типы кровоточивости, общая характеристика.

 

Тип кровоточивости	Описание
Капиллярный или микроциркуляторный (петехиально-синячковый)	Характеризуется появлением мелких безболезненных точечных или пятнистых геморрагий на коже, часто сочетающихся с меноррагиями, кровоточивостью десен, реже — с кровоизлияниями в сетчатку глаза и желудочными кровотечениями. Геморрагии легко провоцируются механическим травмированием микрососудов. Характерен для тромбоцитопений и тромбоцитопатий, болезни Виллебранда, недостаточности факторов протромбинового комплекса (VII, X, V, II), некоторых гипо- и дисфибриногенемий, умеренной передозировки антикоагулянтов.
Гематомный	Характеризуется болезненными, напряженными кровоизлияниями в подкожную клетчатку, мышцы, крупные суставы, в брюшину и забрюшинное пространство, что может привести к сдавлению нервов, разрушению хрящей, костной ткани, нарушению функций опорно-двигательного аппарата. Могут развиться почечные, желудочно-кишечные кровотечения. Возникают длительные кровотечения при порезах, ранениях, после экстракции зубов и хирургических вмешательств. Наблюдают при наследственных нарушениях свёртываемости крови (гемофилия А, В, выраженная недостаточность фактора VII), при наследственной тромбоцитопатии с отсутствием тромбоцитарного фактора 3, приобретенных коагулопатиях, сопровождающихся появлением ингибиторов факторов VIII, IX, VIII+V в крови, при передозировке антикоагулянтов.
Смешанный капиллярно-гематогенный	Характеризуется петехиально-синячковыми высыпаниями, сочетающимися с обширными плотными кровоизлияниями и гематомами. При отсутствии поражений суставов и костей (в отличие от гематомного типа) синяки могут быть большими и болезненными. Наблюдают при наследственных (выраженная недостаточность факторов VII и VIII, тяжелая форма болезни Виллебранда) и приобретенных (острый, подострый ДВС-синдром, передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов) нарушениях.
Васкулитно-пурпурный	Характеризуется появлением на конечностях, ягодицах и реже на туловище мономорфной папулезно-геморрагической сыпи, имеющей вначале выраженную воспалительную основу, часто определяемую пальпаторно в виде уплотнения или возвышения. При надавливании элементы сыпи не исчезают. Возможно развитие нефрита, кишечных кровотечений. Наблюдают при инфекционных и иммунных васкулитах.
Ангиоматозный	Характеризуется повторными, строго локализованными кровотечениями. Наблюдают при ангиомах, артериовенозных шунтах, телеангиоэктазиях (болезнь Рандю-Ослера). Кровоточивость связана с легкой ранимостью сосудистой стенки в локусах ангиоэктазии и слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов. Выделяют три типа телеангиоэктазий: ранний — в виде небольших неправильной формы пятнышек; промежуточный — в виде сосудистых паучков; поздний (узловатый) — в виде ярко-красных узелков диаметром 5–7 мм.

 

 

Вопрос 55. Нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при тромбоцитопениях: виды, причины, механизмы развития, проявления

 

Тромбоцитопении — уменьшение количества тромбоцитов менее 150-10⁹/л,

Клинические проявления тромбоцитопении различаются в зависимости от степени их выраженности:

Ø увеличение времени кровотечений при ранениях, травмах, после хирургических вмешательств — при снижении количества тромбоцитов до 120×10⁹/л и более;

Ø петехии, экхимозы, синяки — при снижении количества тромбоцитов до (50-20)×10⁹/л;

Ø спонтанные кровотечения (носовые, маточные, желудочно-кишечные и др.) — при снижении количества тромбоцитов менее 20×10⁹/л.

Кровоточивость при тромбоцитопатиях обусловливается нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.

Тромбоцитопении по патогенезу классифицируются на 4 основные группы: