Онкобелки: механизмы действия

Хотя количество продуктов, кодируемых онкогенами, онкобелков, велико, и механизмы, по которым они осуществляют свое действие различны, все эти механизмы можно сгруппировать в три основные категории:

1) Фосфорилирование белков по остаткам серина, треонина или тирозина, осуществляемое протеинкиназами. В результате меняются функциональные свойства белка-мишени фосфорилирования.

2) Передача сигналов посредством GTP-связывающих белков, как это имеет место в случае RAS онкобелка.

3) Контроль транскрипции, как это имеет место в случае онкобелков FOS, MYC и других.

 

Вопрос 7. Биологические особенности опухолевого роста, относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли, упрощение структурно-химической организации: атипизм, его виды.

 

Основные биологические атипизмы доброкачественных и злокачествен­ных опухолей:

1. метаболический

2. мембранный

3. физико-химический

4. функциональный

5. антигенный

6. морфологический

7. энергетического обмена

8. размножения (бесконтрольное размножение)

9. дифференцировки

10. взаимодействия с организмом хозяина

К биологическим особенностям (атипизмам), характерным только для злокачественных опухолей, относят:

1. инфильтративный (инвазивный) рост

2. метастазирование

3. кахексию

4. рецидивирование

Атипизм роста

Атипизм клеточного роста характеризуется своеобразием пролиферации опу­холевых клеток, расстройствами их дифференцировки, инвазивным ростом, метастазированием и рецидивированием

Атипизм пролиферации

В опухоли значительно увеличено количество делящихся клеток. Если в обнов­ляющихся нормальных эпителиальных тканях число пролиферирующих клеток не превы­шает 5%, то в опухолях это значение составляет 40—60%, а в некоторых опухо­лях до 100%.

Увеличение числа делящихся клеток ведёт к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например, лейкозных) при гемобластозах.

Атипизм дифференцировки

Заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток.

Инвазивный рост

Характеризуется проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. Наиболее вероятные причины инвазивного роста представлены на рис. ниже

 

Метаболический атипизм

Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) заключается в су­щественном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, угле­водов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообра­зования в целом.

Атипизм обмена нуклеиновых кислот

В опухоли увеличен синтез ДНК и РНК. Причина: экспрессия онкогенов, а также, по-видимому, и некоторых других генов опухолевой клетки.

Экспрессии генов в клетках бластомы существенно облегчена благодаря: уменьшению содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполня­ющих роль супрессоров синтеза ДНК; увеличению кинетической активности ДНК- и РНК-полимераз и других фер­ментов метаболизма нуклеиновых кислот.

Атипизм белкового обмена

Проявляется усиление включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль — ловушка азота»); интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, фер­ментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов), изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модифи­кациями макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обес­печивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежа­щих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой — способ­ствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

Атипизм обмена углеводов

Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей.

Проявляется:

1. Активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глю­козы (феномен «опухоль — ловушка углеводов»). При этом выявляется три важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клет­ках:

а) возрастание в несколько раз включения глюкозы в реакции гликолиза,

б) отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток,

в) устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено сни­жением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы в результате в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота.

2. Уменьшение относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ (если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80—85%, то в опухолях — лишь на 10—50%).

3. Интенсификация процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

Причины: увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле, повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Последствия:

1. Обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластичес­ких процессов.

2. Существенное повышение устойчивости клеток новообразования к ги­поксии и гипогликемии, а следовательно — увеличение их выживае­мости.

3. Активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.

Атипизм обмена липидов

Проявляется: значительное усиление утилизации высших жирных кислот и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»), активация синтеза липидных структур клеток, интенсификация процессов липопероксидации.

Причины: повышение в опухолевых клетках активности или содержания фер­ментов метаболизма липидов, подавление и истощение содержания в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энерге­тическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подоб­ные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

Атипизм обмена ионов и воды

В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и меж­клеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К⁺] и [Са²⁺]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах — [Na⁺], магния, цинка и других.

Причины: дефекты структуры клеточных мембран, изменение активности и содержания ферментов транспорта ионов (на­пример, снижение активности Na⁺, K⁺ATФaзы, Са²⁺-АТФазы и др.), повышение осмотического давления в опухолевых клетках, разрушение клеток.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.

Атипизм обмена витаминов

Многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. По­лагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшествен­ников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а так­же — субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечи­вающих интенсивный рост и деление бластомных клеток.

Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стаби­лизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из ме­ханизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.