Антипсихотики пролонгированного действия.

Используются при проведении поддерживающего (противорецидивного) лечения шизофрении и близких к ней расстройств. Обеспечивает более или менее постоянную концентрацию препарата в крови на протяжении длительного времени. Депо-препараты представляют собой пролонгированные формы ряда пероральных антипсихотиков. Их обычно вводят один раз в 1-4 недели в виде глубоких внутримышечных инъекций. Дозы подбираются индивидуально, начиная с низкой дозы и постепенно ее повышая. У детей не рекомендуются.

Галоперидола деканоат.

Рисперидон конста – единственный атипичный антипсихотик, доступный в пролонгированной форме.

 

 

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ).

Нейролептики обладают широким спектром действия. Их основными особенностями являются ослабление реакции на внешние стимулы, уменьшение выраженности психомоторного возбуждения, аффективной напряженности и агрессивности. Наиболее заметны эти особенности проявляются у больных с продуктивными психопатологическими расстройствами (бред, галлюцинации, автоматизмы и т.д.), что и обуславливает терапевтическое действие при шизофрении и других психозах. Нейролептики усиливают (потенцируют) влияние снотворных препаратов, наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих средств. Для большинства нейролептиков (производных фенотиазина, бутирофенона и др.) характерны побочные эффекты в виде так называемого нейролептического синдрома, который проявляется различной паркинсоноподобной симптоматикой.

Нейролептики изменяют нейрохимические (медиаторные) процессы в мозге: дофаминергические, адренергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические, нейропептидные и др. Разные группы нейролептиков и отдельные препараты различаются по влиянию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что су-щественно отражается на их фармакологических свойствах.

Препараты группы фенотиазина, бутирофенона и др. блокируют дофаминовые (D2) рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это обусловливает в основном антипсихотичсскую активность, тогда как угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) - лишь седативную. С угнетением медиаторной активности дофамина связано в значительной мере не только антипсихо-тическое влияние нейролептиков, но и вызываемый ими "нейролептический" синдром (экстрапирамидные расстройства).

Влияние на центральные дофаминовые рецепторы приводит к некоторым эндокринным нарушениям. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, они усиливают секрецию пролактина, а, действуя на гипоталамус, тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона. Нейролептиком с выраженной антипсихотической активностью, но практически не оказывающим экстрапирамидного действия, является клозапином производное пиперазиндибензодиазепина.

Большинство нейролептиков хорошо всасываются при разных путях введения (внутрь, внутримышечно), проходят через ГЭБ, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах (печени, легких), метаболизируются в печени и выделяются с мочой (частично через кишечник). Они имеют относительно небольшой Т 1/2 и после однократного применения действуют непродолжительно. Созданы препараты пролонгированного действия (флуфеназина деканоат, флуспирилен, пимозид и др.), дающие при парентеральном введении или приеме внутрь длительный эффект. В зависимости от особенностей психотропного действия, дополняющего антипсихотическое влияние выраженным седативным (левомепромазин, перициазин, клозапин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.) или активирующим, энергезируюшим (амисульприд, перициазин, пимозид, тиоридазин, сульпирид и др.) эффектом, нейролептики условно разделяют на препараты с преимущественно седативным или активирующим действием.

Наряду с этим, специально выделяют группу нейролептиков с мощным антипсихотическим ("иницизивным"), малодифференцированным действием. Они используются главным образом для купирования психомоторного возбуждения и курсового лечения больных с психотической симптоматикой (галоперидол, дроперидол, зуклопентиксол, рисперидон, тиопроперазин, трифлуоперазин, флупентиксол). Особое место в тера-певтической практике занимают нейролептики с пролонгированным действием (зуклопентиксола деканоат, пипотиазина пальмитат, флуфеназина деканоат, флуспирилен и др.).

Наряду с указанным разделением нейролептиков на основе их клинического действия, нередко используется и традиционная классификация, основанная на химической структуре этих средств.

С этой точки зрения выделяют:

• Фенотиазины алифатические: алимемазин, левомепромазин, промазин, хлорпромазин и др.

• Фенотиазины пиперидиновые и дифенилбутилпиперазиновые: перициазин, пипотиазин, тиоридазин, пенфлуридол, пимозид, флуспирилен и др.

• Фенотиазины пиперазиновые: метофеназин, перфеназин, прохлорпсразин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.

• Бутирофеноны (дифенилбутил-пиперидиновые и пиперазиновые производные): бенперидол, галоперидол, дроперидол и др.

• Тиоксантены: хлорпротиксен, зуклопентиксол, флупентиксол.

• Бензамиды: амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд.

• Производные пиримидина и имидазилидинона: риспсридон, сертиндол.

• Производные индола: дикарбин.

• Препараты других групп: клозапин, оланзапин и др.

В последние годы многие исследователи начали подразделять нейролептики на две группы: так называемые традиционные антипсихотические средства (хлорпромазин, галоперидол, флуфеназин, трифлуоперазин, тиоридазин, пимозид и др.) и новые ("атипичные") антипсихотические средства (клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и лр.) Такое подразделение в меньшей степени зависит от времени их создания. Главное отличие - значительное снижение у новых препаратов побочных действий (прежде всего экстрапирамидных расстройств - "нейролептического синдрома", с которым в первый период связывали и антипсихотическуго активность всех нейролептиков) с сохранением и даже усилением собственно психотропного антипсихотического действия. Считается, что это связано с тем, что новые средства образуют меньше активных метаболитов, чем традиционные, и имеют избирательное сродство с дофаминовыми, серотониновыми, мускариновыми и гистаминовыми рецепторами.

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой Д2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергическои нейротрансмиссии, что, в свою очередь, может вызвать экстрапирамидные расстройства и пролактинемию. Некоторые средства в малых дозах способны блокировать пресинаптические Д2- и Д3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергичесжую нейропередачу, что проявляется в клинике в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные нейролептики могут также блокировать серотониновые 5-НТ2-рецедторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией.

Препараты разного химического строения различаются по их влиянию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно отражается на их терапевтических и фармакологических свойствах. Например, алифатические фенотиазины (промазин, хдорпромазин) обладают сильной адреноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин) и бутирофеноны (галоперидол, дроперидол) обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами, т.е. характеризуются наиболее выраженным антипсихотичсским действием и, в то же время, значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными действиями. Пиперидиновые фенотиазины (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен) и бензамиды (сульпирид, сультоприд, тиаприд) занимают промежуточное положение и оказывают среднее антипсихотическое действие и умеренно или слабо выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты. Атипичные нейролептики, относящиеся к производным дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин) или бензизоксазола (рисперидон), составляют отдельную группу и характеризуются общим антипсихотическим действием и отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.

Общими показаниями для нейролептиков являются острые и хронические психозы и синдромы психомоторного возбуждения различной этиологии у больных шизофренией с органическими и интоксикационными психозами, умственной отсталостью, при расстройствах личности (психопатиях); маниакальных состояниях, ажитированной депрессии, депрессивно-бредовых состояниях, некоторых обсессивно-компульсивных и соматоформных расстройствах; синдроме Жилля де ла Туретта, хорее и других гиперкинетических двигательных расстройствах, тяжелой бессоннице, затяжной икоте, некупирующейся рвоте, предоперационной премедикации, нейролептаналгезии (дроперидол). При купировании тяжелых состояний тревоги и бессонницы назначение нейролептиков возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности анксиолитиков.

Определяющими параметрами в спектре клинической активности нейролептиков являются:

• глобальное антипсихотическое инцизивное действие - способность препарата равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания;

• первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторпо-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в т.ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уровня бодрствования и снотворным действием;

• избирательное антипсихотическое действие - связано с воздействием на отдельные симптомы-мишени, например, на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;

активирующее антипсихотическое действие (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) - обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;

• депрессогенное действие - способность некоторых (преимущественно седативных) антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии;

• экстрапирамидпое действие - связано с влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями - от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых);

• соматотропное действие - связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств и проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т.ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.

Эти параметры имеют важное значение при клиническом выборе нейролептика, и в зависимости от соотношения глобальною аптипсихотического действия и других, дополняющих эффектов выделяют:

1) седативные нейролептики (левомепромазин, перициазнн, промазин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;

2) иницизивные нейролептики, обладающие мощным глобальным антипсихотическим действием (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.). В малых дозах им свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают и купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;

3) дезингибируюшие нейролептики (сульпирид, дикарбин и др.), преимущественно (т.е. в широком диапазоне доз) оказывающие растормаживающее, активирующее действие.

Атипичные нейролептики (кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон), как уже указывалось выше, выделяют в отдельную группу, так как, оказывая отчетливое антипсихотическое действие, они не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Дифференцированный подход к назначению нейролептиков осуществляют с учетом клинической картины заболевания, индивидуальной переносимости и спектра психотропного действия и побочных эффектов препарата. При шизофрении нейролептики можно применять как курсом для купирования острого психоза, так и длительно для непрерывного подавления продуктивной симптоматики при хроническом течении болезни или для профилактики обострений и сдерживания темпа прогредиентности заболевания, а также для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств. Применение пролонгированных форм существенно облегчает амбулаторное лечение, так как позволяет обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия.

Не рекомендуется назначать комбинации нейролептиков (особенно в сочетании с атипичными), поскольку возрастает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуждением иногда допустимо назначение в виде короткого курса двух нейролептиков - одного с седативным, другого с мощным антипсихотическим эффектом (например, галоперидола с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином), или сочетание иницизивного нейролептика с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом).

Дозы нейролептика подбирают индивидуально. При отсутствии ургентных показаний (например, острого психоза или сильного возбуждения) дозу обычно повышают постепенно или вводят сначала небольшую тестовую дозу, а при отсутствии в течение 2 ч аллергических или других реакций ее постепенно увеличивают.

При замене одного нейролептика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами доз для приема внутрь (так называемый "аминазиновый эквивалент").

Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов.

Отмену нейролептиков необходимо производить постепенно, под тщательным контролем врача во избежании развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

 

Лекарственный паркинсонизм характеризуется тремором конечностей, головы, языка, мышечной ригидностью с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом "зубчатого колеса" и акинезией. Эти симптомы появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения противопаркинсонических средств.

Лечение. Антихолинергические средства (корректоры) - тригексифенидил, бипериден и др. При резидуальной церебральной органической недостаточности рекомендуется сочетание их с ноотропами, снижение дозы нейролептика или перевод больных на другой нейролептик, в т.ч. атипичный. Назначают плазмаферез и гемосорбпию.

 

Острая акатизия, вызванная приемом нейролептиков, характеризуется субъективными жалобами на беспокойство, суетливостью, поведенческими нарушениями - раскачиванием, перетоптыванием с ноги на ногу, постоянным хождением, невозможностью сидеть или стоять спокойно в течение нескольких минут Эти симптомы появляются в течение первых 4 недель с момента начала нейролептической терапии или повыше дозы нейролептиков и уменьшаются после назначения противопаркинсонических средств.

Лечение. Антихолинергические средства (корректоры) - тригексифенидил, бипериден и др., анксиолитики (диазепам, клоназепам, феназепам), бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Поздняя дискинезия характеризуется хореиформными, атетоидными и ритмическими (стереотипии) непроизвольным движениями языка, челюсти, туловища, конечностей, возникающими в связи с назначением нейролептиков. Эти симптомы чаще наблюдаются при длительной терапии нейролептиками.

Лечение. При появлении первых признаков развития поздних дискинезий необходима отмена нейролептиков или перевод больного на другой нейролептик (тиаприд, тиоридазии и др.), в т.ч. атипичный. Применение противопаркинсонических средств с центральной холинолитической активностью при хроническом экстрапирамидном нейролептическом синдроме малоэффективно. Назначаются антиоксиданты (альфа-токоферол), ноотропы (пирацетам, пикамилон, пантогам, фенибут и др.), общеукрепляющая терапия, физиотерапия, плазмаферез и гемосорбция. Применяются миорелаксапты (баклофен), нормотимики (вальпроат натрия), анксиолитики (диазепам, клоназепам).

 

Злокачественный нейролептический синдром относится к неотложным состояниям и характеризуется внезапным развитием гипертермии, кататонических и сомато-вегетативных расстройств, токсикозом, помрачением сознания. Часто осложняется явлениями легочной и почечной недостаточности. Летальность достигает 20-38%.

Лечение, Отмена нейролептиков, назначение интенсивной инфузионной терапии (от 2,5 до 6 л/сут), ноотропов, дофаминергических препаратов (бромокриптин, амантадин и др.), плазмаферсза и гемосорбции.

Неврологическое действие выражается нейролептическим синдромом (лекарственным паркинсонизмом), который проявляется мышечной скованностью, тремором, приступами мышечных спазмов и акатизией (неусидчивостью, постоянным желанием менять позу). Этот эффект является побочным, для его купирования применяют центральные холинолитики (циклодол, паркопан, димедрол) и средства, снижающие мышечный тонус (бензодиазепиновые транквилизаторы, барбитураты), иногда ноотропы. Отмена или снижение дозы нейролептика приводит к исчезновению данного расстройства. Другой серьезный неврологический эффект — поздняя дискинезия, проявляющаяся стойкими гиперкинезами, в основном в области лица и головы. Лечение данного расстройства может быть малоэффективным, отмена нейролептика не всегда приводит к улучшению состояния. Поздняя дискинезия развивается после длительного (не менее 6 мес) приема нейролептиков, с большей вероятностью у женщин и лиц старше 40 лет, особенно с органическим поражением ЦНС в анамнезе. Наиболее выраженные неврологические эффекты наблюдаются при применении мощных антипсихотических средств (галоперидол, мажептил, триседил, трифтазин, этаперазин), у седативных нейролептиков они выражены слабо (тизерцин, хлорпротиксен) либо не возникают вовсе (азалептин). С особой осторожностью следует назначать нейролептики больным с органическим поражением мозга в анамнезе. Хотя при эпилептических психозах возможно применение нейролептиков для купирования психомоторного возбуждения, следует учитывать, что при длительном применении нейролептики повышают риск возникновения эпилептических припадков.

 

Соматические эффекты нейролептиков многообразны. Снижение артериального давления, ортостатические коллапсы более свойственны средствам с выраженным седативным эффектом (резерпин, аминазин, тизерцин, дроперидол, азалептин). Противорвотное действие может быть использовано в общесоматической практике, оно более всего выражено у мощных антипсихотиков (галоперидол, этаперазин, мажептил). Способность некоторых нейролептиков блокировать гистаминовые Н1 рецепторы, с одной стороны, позволяет использовать их в качестве противоаллергических средств (пипольфен, аминазин), но, с другой стороны, приводит к повышению аппетита и увеличению массы тела (данный эффект используется при лечении нервной анорексии). Нейролептики потенцируют действие обезболивающих средств (например, применение дроперидола для нейролептаналгезии), нарушают терморегуляцию (аминазин снижает температуру тела, азалептин вызывает приступы лихорадки). Повышение уровня пролактина может приводить к гинекомастии, галакторее, аменорее, снижению либидо. М-холинолитический эффект проявляется сухостью во рту, изредка задержкой мочеиспускания. Длительный прием нейролептиков часто вызывает пастозность лица, гиперсаливацию и гиперпродукцию сальных желез.

 

Токсические эффекты нейролептиков во многом определяются их химическим строением. Так, для многих производных фенотиазина, характерна относительно высокая гепато-и нефротоксичность. Следует всегда учитывать выраженный местнораздражающий эффект, делающий инъекции этих препаратов весьма болезненными. (В месте инъекций возможно развитие асептических инфильтратов. Внутривенные инъекции во избежание возникновения тромбофлебитов должны проводиться с осторожностью.) При применении больших доз пиперидиновых производных фенотиазина отмечается кардиоток-сический эффект. Прием фенотиазинов может вызвать кожную сыпь и повышенную чувствительность кожи к солнечному свету. При назначении азалептина (лепонекс) возможно возникновение агранулоцитоза. Производные тиоксантена и особенно бутирофенона отличаются довольно малой токсичностью.

 

Редким, но чрезвычайно опасным осложнением является злокачественный нейролептический синдром, проявляющийся гипертермией, гипертензией, нарушением сознания, психомоторным возбуждением. Лечение данного расстройства требует немедленной отмены нейролептика. Проводят реанимационные мероприятия, контроль за жизненно важными функциями (см. раздел 25.7).

 

27. Лекция.