Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Депонирование лекарственных средств в организме. Биологические барьеры, их характеристика.

 

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Распределение зависит от способности ЛВ растворятся в липидах или в воде, а так же интенсивностью регионарного кровотока.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно, большинство не проникает в клетки, а распределяются в плазме крови и интерстициальной жидкости.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – непрерывный слой эндотелиальных клеток, не имеющий межклеточных промежутков и располагающийся в эндотелии капилляров мозга. ГЭБ препятствует распределению гидрофильных полярных веществ

Клетки глии – через этот барьер некоторые гидрофильные вещества проникают только с помощью активного транспорта.

Гистогематические барьеры (отделяющие кровь от тканей) – гематоофтальмический (не пропускает гидрофильные лв в ткани глаза), гематотестикулярный и плацентарный (от матери к плоду).

Липофильные ЛВ распределяются отноительно равномерно, проникая в клетки путем пассивной диффузии. Проходят через все барьеры.

Влияние на распределение лв так же оказывает интенсивность кровоснабжения органов и тканей – распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы.

Депонирование – процесс задерживания и накапливания лв в тканях и органах, в следствие обратимого связывания лв с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Из депо лв постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам. Может привести к: пролонгированному действию, последействию, побочным эфектам. Резервуары для депо – комплексы «вещество-плазменный белок» (не специфично)

 

9. Биотрансформация лекарственных средств в организме, ее основные пути, их характеристика, примеры.

 

Биотрансформация – изменение химической структуры лв и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основная направленность – превращение липофильных веществ в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками. В процессе биотрансформации происходит снижение активности исходных лв. В основном происходит под влиянием ферментов печени (микросомальные), но могут влиять и немикросомальные ферменты (плазмы крови, легких, печени, кишечнике, коже, слизистых оболочек).

2 вида метаболизма:

1) несинтетические реакции (метаболическая трансформация) – окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов (оксидазы; цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450-гемопротеин – связывают молекулу лв и кислород в своем активном центре.)

2) синтетические (конъюгация) – конъюгация с остатком серной кислоты, с остатком глюкуроновой кислоты, с остатками альфа-аминокислот, метилирование, ацетилирование. Реакции протекают с учаснием ферментов печени и других тканей. Локализуются в микросомах или цитозольной фракции.

Скорость биотрансформации зависит от многих факторов:

- активность ферментов;

- пол, возраст;

- состояние организма;

- одновременное назначение других лв.

 

Пути выведения лекарственных средств из организма. Элиминация. Период полувыведения. Клиренс. Примеры.

 

ЛВ и их метаболиты выводятся из организма в основном с мочой, а также с желчью в просвет кишечника.

-1- Почечная экскреция происходит 3 путями: клубочковая фильтрация, активная секреция в проксизмальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

А) клубочковая фильтрация. ЛВ, растворенные в плазме крови фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если вещества не реабсорбируются, то они выводятся мочой.

Б) Активная секреция. Вещества секретируются в проксизмальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (требует затраты энергии)

В) Реабсорбция (обратное всасывание) – путем пассивной диффузии по градиенту концентраций (реабсорбируются липофильные неполярные соединения).

Кислая среда мочи способствует экскреции слабых оснований. Реабсорбция некоторых эндогенных веществ осуществляется путем активного транспорта.

-2- Выведение через ЖКТ. Многие лв выделяются с желчью в кишечник, но некоторые вещества могут повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника (энтерогепатическая циркуляция). Эта циркуляция способствует пролонгированию действия лв.

Газообразные и летучие вещества выводятся легкими. Некоторые вещества выводятся потовыми, слюнными железами (йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слаб орг кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами (снотворные, спирт)

Элиминация – совокупность процессов, в результате которых активное вещество удаляется из организма. Объединяет 2 процесса: биотрансформация и выведение.

 

Виды действия лекарственных средств на организм. Примеры

 

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие лв оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (кожа, слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лв в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лв обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лв возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. поглощаю) — это эффекты, которые лв вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтивном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Рефлекторное действие. Некоторые лв способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улучшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое действие лв на сердце, сосуды, кишечник и др. Косвенное действие – лв, изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы (сердечные гликозиды увеличивают сердечный выброс и это способствует повышению диуреза)

Основное действие – действие, ради которого применяется лв (противосудорожные у эпилептиков)

Избирательное действие – лв направлено на один орган или систему (окситоцин на матку)

Центральное действие – возникает вследствие прямого влияния лв на ЦНС (снотворные, антидепрессанты)

Периферическое – лв влияют на периферический отдел НС (курареподобные /миорелаксанты/).

Обратимое – следствие обратимого связывания лв с «мишенями». Необратимое – прочное связывание лв с «мишенями» (ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ тромбоцитов)

 

Локализация и механизмы действия лекарственных средств. Примеры.

 

Локализация действия – места преимущественного действия лв в организме (например, действующие на определенные структуры мозга, на сердце и т.д.).

Фармакологические эффекты лв вызываются их действием на определенные биохимические субстраты («мишени»), к которым относятся:

- рецепторы - Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.

Рецепторы могут находиться в мембране клеток, внутри клетки — в цитоплазме или в ядре. Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными:

• рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;

• рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;

• рецепторы, взаимодействующие с G-белками;

• рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже — ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов.

Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).

Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, — неконкурентными антагонистами.

Лекарства могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов.

Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного — у гепарина и положительного — у протаминульфата).

- ионные каналы - Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).

Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов — амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины — глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.

- ферменты - Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

- транспортные системы – лв могут действовать на транспортные белки, которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток (трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптичекую мембрану нервного окончания)

 

Факторы, определяющие чувствительность организма к лекарственному веществу (индивидуальные особенности, пол, возраст). Примеры.

 

К факторам, влияющим на действие лв, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.

Пол. Т.к. мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лв происходит быстрее у мужчин. Женщины более чувствительны к действию некоторых лв. Средства, угнетающие цнс (морфин), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать такого действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лв, связанные с возрастом сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: новорожденных и людей, старше 60 лет. Особенность действия лв на детей – педиатрическая фармакология; на пожилых людей – гериатрическая фармакология. У детей низкая интенсивность метаболических процессов, снижена функция почек, повышенная проницаемость ГЭБ, недоразвитые эндокринная, нервная система и др. У стариков - фармакокинетические процессы протекают медленно. Снижена кислотность желудочного сока, уменьшен кровоток в кишечнике, угнетена система активного всасывания и др. Дозы таким пациентам следует уменьшать.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лв. При заболевании жкт может происходить снижение скорости и степени всасывания лв. В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Генетические факторы. Задачей фармакогенетики является изучение роли генетических факторов в изменении действия лв. Часто индивидуальные различия в действии лв обусловлены различиями в их метаболизме из-за изменения активности ферментов, метаболизирующих лв (в следствие мутации). Нарушение структуры и функции фермента – энзимопатия (ферментопатия). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия)