Аутоиммунный склерозирующий холангит, обычно как синдром перехлеста при аутоиммунном гепатите

ПСХ у взрослых остается до настоящего времени заболеванием неизвестным в отношении причин его происхождения и основных патологических механизмов. Характерными чертами этого заболевания являются холестаз и осложнения, связанные с формирующимся циррозом печени в результате хронического внутри- и внепеченочного перибилиарного воспаления и фиброза печеночной ткани. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет от 7 до 9 лет. Рецидивирующие приступы бактериального холангита обычно приводят к образованию стриктур, что увеличивает риск развития холангиокарциномы приблизительно на 1% в год (141).

Большинство авторов, высказывая предположение об этиологии ПСХ, говорят о множестве факторов окружающей среды, инфекционных агентов, генетических и иммунологических предпосылках, повышающих риск его развития, объединенных в различные комбинации.

Этиология и патогенез. В этиопатогенезе ПСХ к достаточно устойчивым взаимосвязям можно отнести следующие: большая частота обнаружения аутоантител, ассоциированных с ПСХ, среди здоровых членов семьи больного, что может иметь определенное значение в запуске в комбинации уже упомянутых факторов риска. У заболевших также чаще находят определенные гаплотипы системы HLA. В частности, в литературе называют комбинацию DR2 и DR3 (для аутоиммунного)(44), B-8-DR2 (214), DR4 (45, 126, 129) и DR52A (54), что наводит на мысль о необходимости углубленного анализа генетических факторов у больных ПСХ. Наконец, ПСХ часто сочетается с язвенным колитом и реже с болезнью Крона. Изучение патогенеза воспалительных заболеваний кишечника, возможно, позволит быстрее понять механизмы патологических процессов и при ПСХ.

Наличие иммунной дисфункции, которая лежит в основе ПСХ, считается очевидной (141) и вероятно содействует патогенезу, но точная природа нарушений остается неясной. Присутствие в сыворотке крови при ПСХ повышенного титра аутоантител, особенно часто p ANCA, давно дает основание предполагать аутоиммунный патологический механизм. Но являются ли эти аутоантитела ответственными за цитотоксичность, активированную Т-клетками, к собственным пептидам, окружающим билиарные протоки, остается не доказанным.

При аутоиммунном склерозирующем холангите с достоверно повышенной частотой обнаруживают в высоких титрах специфические печеночные аутоантитела, характерные для АИГ: аутоантитела к специфическому печеночному липопротеину, аутоантитела к рецепторам асиалогликопротеина, алкоголь дегидрагиназе и растворимому печеночному антигену (115, 116, 128). Однако иммуносупрессивные препараты абсолютно не эффективны в лечении ПСХ (141, 171). При аутоиммунном склерозирующем холангите в рамках синдрома перехлеста, когда он сочетается с АИГ, лечение преднизолоном и азатиапримом не позволяет эффективно контролировать билиарный компонент этого заболевания (129).

По аналогии с последними данными о патогенезе язвенного колита, который к тому же часто сопровождает ПСХ, сегодня обсуждается значение нарушений местных иммунных реакций в слизистой кишечника. В частности, первично сниженная регуляция иммунного ответа в слизистой, возможно, является ответственной за развитие хронического воспаления и фиброза (141).

Клиника. У детей описаны следующие варианты СХ: неонатальный СХ, СХ, связанный с первичным или вторичным иммунодефицитом, с гистиоцитозом клеток Лангергарса или муковисцидозом. В отличие от взрослых, СХ, как идиопатическое заболевание, у детей развивается крайне редко. Обычно у большинства из них наблюдается аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ) (129).

По существу в единственном сообщении о ПСХ у детей, охватывающем 32 случая, приблизительно у ¼ больных имелись признаки болезни, которые вначале дали повод подозревать аутоиммунный гепатит (214). Таким образом, не исключено, что у этой части больных имелся синдром перехлеста и аутоиммунный тип СХ.

СХ был диагностировано в среднем в возрасте 13 лет. У 4 детей заболевание развилось со второго года жизни, не было детей с этим заболеванием при рождении. 17 из 32 детей имели одновременно хроническое воспалительное заболевание кишечника, у троих из них болезнь Крона.

При первичном обследовании только у 25% была выявлена желтуха. У 17 из 32 детей имелось повышение активности щелочной фосфатазы, что у взрослых встречается довольно редко. При исследовании желчевыводящих путей методом эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) доминировали изменения внутрипеченочных желчных проходов. Только в 3 случаях доминировали стриктуры внепеченочных желчных путей, потребовавшие установки стента. У 10 из 24 обследованных смогли обнаружить перинуклераные антинейтрофильные антитела (p-ANCA) в крови.

Среди неблагоприятных прогностических параметров течения ПСХ у детей, по данным авторов, были два: спленомегалия и увеличение протромбинового времени. У больных с указанными признаками, особенно у детей старшего возраста, без пересадки печени болезнь прогрессировала к летальному исходу.

Американские авторы, наблюдавшие за 10 детьми, сообщают, что средний возраст заболевших составил 12 лет (от 1 года до 17 лет) и 6 детей имели язвенный колит, 1 – болезнь Крона и у 1 имелось недифференцированное воспалительное заболевание кишечника (72).

Аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ). Имеется ряд сообщений о развитии у детей, больных АИГ, АСХ, когда наблюдается так называемый синдром перехлеста. Наличие одновременно АИГ и АСХ у детей встречается от 10 до 40% (55, 129).

О синдроме перехлеста у детей сообщается регулярно (39, 48, 214). Как при АИГ, так и при СХ отмечается повышенный уровень общих IgG в сыворотке крови и часто присутствуют специфические ANA и/или SMA. При обоих заболеваниях гистологически наблюдается воспалительная инфильтрация в портальных трактах и другие, но неспецифические признаки гепатита. Часто первоначально диагностируется только АИГ и длительное время синдром СХ не распознается, пока повторные биопсии печени, при которых становятся заметными структурные изменения желчных путей, не приводят к мысли о необходимости проведения холангиографии.

В одном проспективном исследовании, охватившим свыше 16 лет наблюдения, представлена сравнительная характеристика АИГ и АСХ у 55 детей, среди которых 27 имели АСХ и 28 – АИГ, 55% были девочки (141).

В отличии от ПСХ при АСХ у детей авторы наблюдали большую долю детей (⅓) с патологическими изменениями внепеченочных желчевыводящих путей, хотя у них при холангиографии также были выявления изменения и внутрипеченочных билиарных трактов. У ⅔ больных обнаружены изменения только внутрипеченочной локализации.

В этом наблюдении из 27 больных с АСХ, у 26 были выявлены положительные результаты при определении ANA и/или SMA и у 1 – LKM-1. Сравнение клинических проявлений заболевания у больных с АСХ и АИГ показало их полную схожесть, клиника заболевания характеризовалась симптомами острого или хронического гепатита. У некоторых больных наблюдалось бессимптомное течение и диагноз АСХ был установлен после случайного обследования, при котором выявлены нарушения печеночных тестов.

Воспалительное заболевание кишечника присутствовало у 44% детей с холангиопатией в сравнении с 18% при типичном АИГ и более чем у 75% детей с АСХ имелось значительное повышение уровня общих IgG в крови. Аутоантитела p ANCA присутствовали у 74% лиц с АСХ при 36% у больных, имевших АИГ.

При гистологическом исследовании биоптатов печени у 6 детей вообще не выявлено морфологических признаков СХ. Интересно, что все больные по критериям, разработанным международной группой по аутоиммунному гепатиту, имели сумму баллов, соответствующих оценки «определенный …» или «вероятный АИГ». Как уже отмечалось, в ряде случаев диагноз СХ был установлен только потому, что имелись данные холангиографии.

1 больной умер из-за развития у него синдрома «исчезновения желчных протоков». Но у остальных на фоне иммуносупрессивной терапии по данным биопсии прогрессии заболевания до цирроза не отмечалось. ЭРХПГ также показала стабилизацию изменений со стороны желчевыводящих путей у половины больных с АСХ, но у второй половины прогрессирование билиарной болезни продолжалось.

Среднесрочный прогноз при АСХ оказался хорошим. Все больные были живы в среднем в течение 7 лет. Однако 4 больным с АСХ потребовалась пересадка печени, спустя 2 – 11 лет наблюдения (в среднем через 7 лет). Напротив, только нескольким больным из 28 детей с АИГ из контрольной группы пересадка печени не потребовалась.

Иммуноопосредованный склерозирующий холангит. По мнению большинства авторов иммуноопосредованный СХ возникает в результате комбинации: наличие первичного или вторичного иммунодефицита на фоне которого происходит активизация обычно оппортунистической инфекции (171). У новорожденных в качестве этиологического фактора могут быть цитомегаловирусы и реовирусы III типа (171), имеющие тропизм к эпителию билиарных трактов; в общем при иммунодефицитном состоянии – цитомегаловирусы и криптоспоридии, в ассоциации с ними также криптококки, грибы рода Кандида, клебсиеллы (Klebsiella pneumoniae)(28).

Иммунодефицитные состояния, при которых описано развитие СХ, были гипериммуноглобулин М иммунодефицит (43), ангиоиммунобластная лимфаденопатия (17), иммунодефицит, схожий с гистиоцитозом Х (134, 195), иммунодефицит с транзиторным нарушением Т-клеток (38, 77).

Более широкий спектр первичных иммунодефицитных состояний у детей был представлен в одном относительно недавнем клиническом исследовании (79). Авторы показали особенности проявлений и исходы заболевания печени среди детей, имевших первичный иммунодефицит (ПИД).

За 8 лет наблюдений у 16 детей был диагностирован ПИД. Все оказались мальчиками, средний возраст составил 7,75 лет, возрастные колебания находились в пределах от 2 месяцев до 9 лет. ПИД был диагностирован в среднем в возрасте 6 месяцев, колебания сроков установления диагноза составили от 1 месяца до 6 лет. 5 имели CD40 обусловленный дефицит, 4 – неспецифическую комбинацию иммунодефицита, 2 – синдром Di George, синдром Nezelof и по одному: хронический кожно-слизистый кандидоз, дефицит рецепторов интерферона g, дефицит MHC II класса, IgG субкласса и общий вариабельный иммунодефицит.

Среди больных только 1 имел выраженную желтуху, определяемую клинически, у 5 имелась гепатомегалия и у 8 – спленомегалия. У 5 детей были обнаружены расширенные внутрипеченочные желчные протоки при УЗИ. В дальнейшем всем детям проведена холангиография. При биопсии печени у 14 из 16 наблюдавшихся имелись гистологические данные за СХ. Изменения функциональных печеночных тестов во время первичной диагностике были весьма умеренными (см. также табл. 28).

Таблица 28.