III.8. Вирусный гепатит TTV.

В конце 1997 года одной исследовательской группе из Японии, возглавляемой Makoto Mayumi, удалось клонировать из сыворотки крови 58-летнего мужчины с острым гепатитом неясной этиологии с помощью “репрезентативного дифференцированного анализа” последовательности ДНК неизвестного к тому времени вируса. Гепатит у больного развился после переливания крови и сопровождался более чем 10 кратным повышением сывороточных трансаминаз. Вирус назвали по инициалам больного как ТТ-вирус, но так как у больного гепатит возник после гемотрансфузии его сокращенное обозначение (ТТV) стали расшифровывать как вирус, передающийся при переливаниях (Тransfusion-Тransmited Virus). В первой опубликованной работе ТТV был обнаружен сразу у 2 из 4-х больных с посттрансфузионным гепатитом. К тому же у них изменения печеночных ферментов коррелировали с титром антител к этому вирусу (139).

Вирус. ТТ-вирус является пока первым известным представителем из семейства Circoviridae, вызывающим заболевания у человека. Это безоболочечная маленькая, диаметром 30-50 nm, вирусная частичка с одной цепочкой ДНК циркулярной формы и длиной генома в 3739-3853 нуклеотидных последовательностей. ДНК кодирует в 2 открытых рамках считывания по крайне мере 2 протеина. Первая рамка считывания обнаруживает 3 гипервариабильных региона. До настоящего времени идентифицировано 4 генотипа, у которых отмечена высокая вариабельность нуклеотидных последовательностей.

Последние исследования, основанные на результатах изучения нуклеотидных последовательностей 170 различных изолятов, и имеющееся теперь филогенетическое дерево штаммов показывают, что некоторые штаммы в эволюционно очень далеки от ТТ-вирусов и их можно даже классифицировать как отдельные виды внутри этого семейства вирусов (97). На этом основании ТТ-вирусы определяют как одного из 4-х представителей рода Circoviridae. Собственно ТТ-вирусы подразделяют на 12 генотипов. Как приблизительно и вирус гепатита В различные генотипы ТТV могут одновременно циркулировать в организме одного хозяина. Патогенетические различия отдельных типов вируса до настоящего времени не обнаружены.

Концентрация ТТ-вирусов в печеночной ткани выше, чем в периферической крови, что позволяет предполагать, что они размножается в этом органе и таким образом, являются фактически гепатотропными вирусами.

Эпидемиология. ТТ-вирусы широко распространенны среди людей, в том числе среди здорового населения. Имеется множество работ, в которых сообщается о большом удельном весе ТТV инфицированных в различных когортах. При этом результаты сильно варьирую от 1 до 92% от числа всех обследованных. Такие противоречивые результаты о частоте инфицированных во многом обусловлены выбором оптимального праймера для ПЦР метода. Генетически популяция ТТ-вирусов отличается высокой вариабельностью нуклеотидных последовательностей генома (89) и точный подбор отрезка ДНК для генетического анализа также влияет на чувствительность этого теста. В настоящее время известно мало примеров такой масштабной распространенности у других вирусов человека в нашей популяции.

В некоторых европейских странах выборочные исследования показывают, что уровень распространенности TT-вирусов среди людей находится в пределах от 13 до 41% (69, 70, 166, 206). Так как некоторые из этих исследований были проведены с т.н. неоптимальными праймерами для ПЦР, распространенность ТТ-вирусной инфекции по данным экспертов составляет не менее 20%. Частота TTV-инфекции у детей увеличивается с возрастом.

Chung J. et al. (2004) изучали распространенность ТТ вирусов у детей в Корее. В исследование было включено 88 здоровых детей и 34 с хроническими вирусными гепатитами: В (10 детей), С (14 чел.), неясной этиологии (10 чел.). Для диагностики авторы использовали метод ПЦР с двумя праймерами из N-22 и 5΄некодируемого регионов. Соответственно указанным праймерам ТТ-вирусы среди здоровых детей обнаружены в 11,3 (N-22 регион) и 33% (5΄некодируемый регион) случаев, у больных вирусным гепатитом В в 50 и 80%, при хроническом гепатите С – в 23,1 и 57%, при хроническом гепатите неясной этиологии – в 30 и 40% (соответственно). В целом в 56% случаях был определен генотип 1, в особенности часто субтип G1a (1а), а также 2 и 3 генотипы. Выводом исследования стало заключение, что TTV-инфекция широко распространена как среди здоровых, так и больных гепатитом детей (26).

Чрезвычайно высокая распространенность TTV среди лиц, без высокого риска парэнтерального заражения, позволяет подозревать, что важную роль в передачи играют другие пути. Поиски TT-вирусов в фекалиях, слюне и моче не позволили обнаружить их там (142, 162). В детском возрасте основным путем передачи является внутриутробное заражение (70). Подозревают, что TTV может передаваться также через грудное молоко (70, 166). Существует угроза заражения через концентрат фактора свертывания крови и при переливаниях крови, а также через загрязненные кровью иглы для инъекций (23, 106, 173).

Клиника и прогноз. TTV-инфекция часто протекает хронически, но при этом может произойти спонтанная элиминация вируса. Элиминация также отмечалась после лечения интерфероном (12). В серии первых публикациях была обнаружена тесная связь TT вирусов с острыми или хроническими поражениями печени (86, 88, 139, 188). Позднее эти данные были поставлены под сомнение существенно большим числом сообщений, в которых не смогли выявить патогенного воздействия ТТ-вирусов на печень (69, 70, 106, 133, 149, 166, 173, 187). Также нет данных, что TT вирусная коинфекция при хронических вирусных заболеваниях печени, является неблагоприятным фактором, влияющим на течение этих инфекций (69, 155). Поиски болезней, вызываемых TT вирусами, затруднены из-за их широкой распространенности среди здоровых людей. Но в тоже время именно это обстоятельство позволяет сомневаться в большой значимости вируса в патологии человека.

Изучался вопрос о роли ТТ-вирусов при внутриутробном заражении плода, так как некоторые вирусные инфекции, например вызванные герпетическими вирусами, могут протекать значительно тяжелее, чем, когда дети заражаются ими после рождения. Однако у детей, которые после рождения оказались позитивны в отношении TT вирусов, не было обнаружено каких-либо признаков болезни (70). Отдельные наблюдения все же указывают на такую возможность, хотя включают в себя очень малое число больных. В частности были сопоставлены 2 группы больных с конгенитальной билиарной атрезией: 5 детей, которые имели ТТ-вирусы и двое, кто их не имел. Если в первой группе 3 больным была проведена пересадка печени по жизненным показаниям, а у 2 остальных уровень билирубина был повышен в 2 – 10 раз и у них также прогрессировала печеночная недостаточность, то во второй группе заболевание протекало мягко, одна из пациенток обследовалась уже в 23 летнем возрасте. Авторы пришли к выводу, что ТТ-вирусы могут негативно влиять на течение врожденной билиарной атрезии (193).

Имеются сообщения о ТТV-инфекции у детей из России. В одном отечественном исследовании описано 19 случаев. Возраст больных варьировал от 6 мес. до 15 лет. Диагноз был верифицирован по данным ПЦР, определялась также вирусная нагрузка.

Почти в половине случаев (47%) заболевание протекало бессимптомно, проявляясь только повышенной активностью АлАТ (в среднем 4,0±0,8 норм). Еще у 4 детей (21%) в дополнении к биохимическим сдвигам обнаружено увеличение печени или печени и селезенки. Только у 6 детей имелись астеновегетативные и диспептические симптомы, у 4 – желтуха, у 1 – пальмарная эритема и капиллярит и еще у одного – артрит. Желтуха была легкой. У 5 больных также диагностирован вирусный гепатит С. Всех детей лечили интерфероном. Наблюдение длилось 1 год.

Только у 2 из 19 больных произошла элиминация вируса по данным ПЦР (параметры чувствительности теста не указаны), но к концу года у всех больных отмечено клиническое выздоровление и нормализация биохимических тестов (10). Это наблюдение подтверждает, что ТТV-инфекция у детей также имеет склонность к хроническому течению.

Необходимо принимать во внимание, что семейство ТТ-вирусов состоит из большого числа субтипов, некоторые из которых возможно могут вызывать серьезные заболевания. Кроме того, пока имеется очень небольшое число наблюдений за ТТV-инфицированными в течение продолжительного времени, так что вопрос о потенциальных возможностях этих вирусов вызвать тяжелые хронические заболевания печени необходимо еще прояснить.

Диагностика. Обнаружить присутствие TT вирусов в настоящее время возможно только с помощью ПЦР метода. Правда, создана тест-система для определения антител к ТТ-вирусам, но она не коммерческая (199). Количественное определение ДНК ТТ-вирусов с помощью Taq-Man-ПЦР или Real-Time-ПЦР показало, что при этой инфекции отмечается значительно более низкая вирусная нагрузка, чем при ВГB-, ВГC- или ВГG-инфекциях.