Влияние заболевания матери на плод и новорожденного

Кошелева Н.М.

Общие рекомендации

1. Основная цель планирования беременности у больных СКВ и наблюдения за ними в период гестации: снижение риска обострения заболевания и контроля его активности в период беременности и после родоразрешения, а также улучшение исходов гестации.

Комментарий: оценка активности заболевания должна основываться на стандартизированных индексах, включающих клинико-лабораторные признаки воспаления (SLEPDAI, LAI-P, m-SLAM).

Поддержано рекомендациями Национальных ассоциаций ревматологов [1,2].

 

2. Ведение пациенток с СКВ в период беременности должно проводиться совместно врачами-ревматологами и акушерами-гинекологами с привлечением при необходимости врачей других специальностей (нефрологов, кардиологов, неврологов, неонатологов и др.) и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента.

Поддержано рекомендациями Национальных ассоциаций ревматологов [1,2].

Планирование беременности и ведение больных в период гестации

Цель: минимизация риска обострения заболевания, осложнений и потери беременности; мониторинг клинико-лабораторной активности СКВ в период беременности, профилактика и своевременное распознавание осложнений лекарственной терапии.

На этапе планирования беременности с больной СКВ и ее родными должны быть обсуждены следующие вопросы:

1. Влияние беременности на течение СКВ.

2. Влияние СКВ и проводимой терапии на наступление и развитие беременности.

3. Влияние заболевания матери на развитие плода и здоровье будущего ребенка.

4. Как контролировать активность СКВ при беременности (обсуждение плана наблюдения, графика визитов пациентки).

5. Возможность и безопасность применения лекарственных препаратов при беременности.

6. Особенности ведения родов у пациенток с СКВ.

7. Возможность естественного вскармливания новорожденных.

8. Безопасная контрацепция при СКВ.

Примечание

Фертильность приСКВ, как правило, не нарушена. Снижение способности к зачатию может отмечаться у больных с активным заболеванием при проведении лечения высокими дозами глюкокортикоидов и длительной терапии циклофосфамидом. Аменорея при активной СКВ может иметь и аутоиммунную природу [3,4].

Влияние беременности на СКВ

- В настоящее время остается неуточненным, повышается ли риск обострения СКВ при беременности. Повышенная частота обострения заболевания может быть следствием прекращения лечения при наступлении беременности.

- Обострения могут быть в любом триместре беременности и послеродовом периоде, обычно слабой степени выраженности и хорошо отвечают на терапию низкими дозами глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и/или азатиоприна.

- Плохо контролируемая активность заболевания при зачатии является предиктором его обострения при беременности, напротив хороший контроль обусловливает пониженный риск обострений [5-8].

Влияние СКВ на беременность

- Беременность при СКВ ассоциируется с повышением частоты материнских и плодных осложнений.

- Преждевременные роды (до 37 недели беременности) могут достигать 55%, при этом осложнения со стороны плода (задержка внутриутробного развития, недоношенность и потеря плода) у больных с волчаночным нефритом лучше среди пациенток с нормальной функцией почек, контролируемой артериальной гипертензией и незначительной протеинурией при зачатии [9-11].

Примечание

При оценке активности СКВ у беременных следует учитывать, что отдельные симптомы нормально протекающей гестации и ее осложнений могут имитировать обострение заболевания и затруднять его выявление (таблицы 1 и 2) [21-23].

Таблица 1

Цитотоксические препараты

•Циклофосфамид (ЦФ) (USFDA-категория «D»)

ЦФ является тератогенным препаратом для людей (уровень доказательности III).

ЦФ гонадотоксичен у мужчин и женщин (уровень доказательности II). Следует проводить мероприятия по сохранению фертильности (уровень доказательности IV).

Внутривенная терапия ЦФ должна начинаться только после отрицательного теста на беременность (уровень доказательности IV). Безопасная контрацепция необходима у женщин детородного возраста, получающих ЦФ (уровень доказательности IV).

Попытки зачатия должны быть отложены до 3 месяцев после прекращения терапии ЦФ (уровень доказательности IV).

•Азатиоприн (АЗА) (USFDA-категория «D»)

По показаниям AЗA может использоваться при беременности в ежедневной суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг (уровень доказательности II).

Не достигнуто согласие относительно применения 6-меркаптопурина – активного метаболита AЗA в течение беременности. Некоторые эксперты рекомендуют прекращение приема препарата во время беременности (уровень доказательности IV).

•Метотрексат (МТ) (USFDA-категория «Х»)

МТ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинам детородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции (уровень доказательности III).

МТ должен быть отменен за 3 месяца до планируемой беременности (уровень доказательности IV).

Прием фолатов должен быть в течение всей беременности (уровень доказательности I).

•Циклоспорин А (ЦсА) (USFDA-категория «С»)

ЦсA может использоваться при беременности в более низких дозах (уровень доказательности I).

В течение терапии у матери необходим контроль артериального давления и функции почек (уровень доказательности II).

Микофенолата мофетил (ММФ) (USFDA-категория «С»)

MMФ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинам детородного возраста только при надежной контрацепции (уровень доказательности III).

Из-за кишечно-печеночной рециркуляции и длительного периода полувыведения терапия MMФ должна отменяться не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности (уровень доказательности IV).

Внутривенный иммуноглобулин (USFDA-категория «С»)

Внутривенный иммуноглобулин может применяться при беременности (уровень доказательности II).

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

В последнее десятилетие ГИБП используются для лечения больных ревматическими заболеваниями с возрастающей частотой, что повышает важность вопроса их безопасности для плода у женщин, забеременевших во время лечения. Несмотря на широкое применение ГИБП, данные об их безопасности при беременности и лактации недостаточны.

Большинство ГИБП является моноклональными антителами IgG₁-класса, состоят из Fab- и Fc-фрагментов IgG и активно передаются через плаценту посредством Fc-рецепторов трофобласта.

Во всех исследованиях на животных, использованных для тестирования токсичности, воздействие IgG на плод было очень низким в течение органогенеза, т.е. на ранних сроках беременности. Плацентарная передача начинается со второго триместра гестации и нарастает до родов, когда материнские и плодные сывороточные уровни препарата становятся эквивалентными или даже повышенными в сыворотке пуповинной крови [29,30].

•Ритуксимаб (РТМ) (USFDA-категория «С»)

Согласно опубликованным сообщениям [31], РТМ не является сильным тератогеном для человека. Тем не менее, активно передается через плаценту с более высоким содержанием у новорожденных, чем у матерей. Во втором и третьем триместрах беременности может вызывать обратимую В-клеточную деплецию у плода и новорожденного с неизвестным отсроченным эффектом на ребенка. При максимальном периоде полувыведения 36 дней прекращение РТМ не менее чем за 6 месяцев (5-кратный период полувыведения) – 12 месяцев до зачатия может быть адекватным и не подвергает риску вредных эффектов на младенца. Живые вакцины не должны назначаться новорожденным, которые были под воздействием ингибиторов РТМ во второй половине беременности.

При отсутствии плацебо-контролируемых исследований и недостаточности проспективных контролируемых исследований РТМ при беременности, современные рекомендации по применению препарата и других ГИБП являются неокончательными. Они основываются на фармакологических свойствах лекарств и мнении экспертов [32].

Терапевтические алгоритмы для лечения беременных с СКВ [27]

Цель: определение схемы лечения беременной в зависимости от активности СКВ.

Таблица 4

Контрацепция

Цель: предупреждение нежелательной беременности у женщин с СКВ.

Примечание: Потребность в безопасной и эффективной контрацепции у женщины с СКВ аналогична таковой для общей популяции.

Обычно пациенткам с СКВ рекомендуются барьерные методы контрацепции. Однако применение половых гормонов у них может быть наиболее надежным и современным методом контрацепции, тем более что при заболевании, протекающем с высоко активностью, и терапии цитостатиками имеется склонность к развитию преждевременной яичниковой недостаточности и связанного с ней (как и с терапией ГК) – остеопороза. Вместе с тем, применение гормональной контрацепции у пациенток с СКВ сопряжено с риском обострения заболевания и развития его осложнений. Последние исследования [43] и обобщение мирового опыта по данному вопросу позволили в 2009г ВОЗ предложить критерии применения контрацепции при СКВ [44].

Таблица 6

ЛИТЕРАТУРА

1. Buyon JP, Kalunian KG, Ramsey-Goldman R, Petri MA, Lockshin MD, Ruiz-Irastorza G, et al. Assessing disease activity in SLE patients during pregnancy. Lupus 1999;8:677-84.

2. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Gordon C et al. Measuring systemic lupus erythematosus activity during pregnancy: validation of the lupus activity index in pregnancy scale. Arthritis Rheum. 2004;51:78-82.

3. Boumpas DT, Austin HA, Vaughan EM, Yarboro CH, Klipper JH, Balow JE. Risk for sustained amenhorrhoea in patients with systemic lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann.Intern.Med. 1993;119:366-9.

4. Guballa N., Sammaritano L., Schwartzman S. et al. Ovulation induction and in vitro fertilization in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Arthr. Rheum. 2000;43:550.

5. Lockshin M.D., Reinitz E., Druzin M.L. et al. Lupus pregnancy. Case-control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am.J.Med. 1984;77:893.

6. Petri M., Howard D., Repke J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience. Arthr. Rheum. 1991;34:1538-45.

7. Cervera R., Front J., Carmona F. et al. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus: good news for the new millennium. Autoimmun. Rev. 2002;1:354-59.

8. Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol. 2008;199(2):127.e1-e6.

9. Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. Clinical predictors of fetal outcome in systemic lupus erythematosus. J.Rheumatol. 1998;25:1526-30.

10. Cortes-Hernandez J., Ordi-Ros J., Paredes F. et al. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatology (Oxford) 2002;41:643-50.

11. Julkunen H., Jouhikainen T., Kaaja R. et al. Fetal outcome in lupus pregnancy: a retrospective case control study of 242 pregnancies in 112 patients. Lupus 1993;2:125-31.

12. Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A. Decrease in pregnancy loss rates in patients with systemic lupus erythematosus over a 40-year period. J.Rheumatol. 2005;32:1709.

13. Chakravarty EF, Nelson L, Krishnan E. Obstetric hospitalizations in the United States for women with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(3):899-907.

14. Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, Bailey KR, Norby SM, Garovic vd. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin.J.Am.Soc.Nephrol. 2010;5(11):2060-68.

15. Buyon JP, Garabet L, Kim M et al. Favorable prognosis in a large, prospective multicenter study of lupus pregnancies. Arthritis Rheum. 2011;63(10):S669.

16. Buyon JP, Clancy RM. Neonatal lupus syndromes. Curr.Opion.Rheumatol. 2003;15:535-41.

17. Brucato A, Doria A, Frassi M et al. Pregnancy outcome in 100 women with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a prospective controlled study. Lupus 2002;11:716-21.

18. Friedman DM, Kim MY, Copel JA et al. PRIDE Investigators. Utility of cardiac monitoring in fetuses at risk for congenital heart block: the PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE) prospective study. Circulation 2008;117(4):485-93.

19. Petri M. The Hopkins Lupus Pregnancy Center: ten key issues in management. Rheum.Dis.Clin.North.Am. 2007;33(2):227-35.

20. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Lupus and pregnancy: ten questions and some answers. Lupus 2008;17(5):416-20.

21. Carlin A, Alfirevic Z. Physiological changes of pregnancy and monitoring. Best Pract.Res.Clin.Obstet.Gynaecol. 2008;22(5):801-23.

22. Huong DL, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, Beaufils H, Lefebvre G, Piette JC. Pregnancy in past or present lupus nephritis: a study of 32 pregnancies from a single centre. Ann.Rheum.Dis. 2001;60(6):599-604.

23. Rahman F.Z., Rahman J., Al-Suleiman S.A. et al. Pregnanсy outcome in lupus nephropathy. Obstet.Gynecol.Surv. 2004;59:754-5.

24. Certes-Hernandez J, Ordi-Ros J, Paredes F, Casellas M, Castillo F, Vilardell-Tarres M. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a rospective study of 103 pregnancies. Rheumatology (Oxford) 2002;41(6):643-50.

25. Wagner SJ, Craici I, Reed D et al. Maternal and fetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis. Lupus 2009;18(4):342-7.

26. Out H.J., Bruinse H.W., Christiaens G.C. et al. A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risk of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am.J.Obstet.Gynecol. 1992;167:26-32.

27. Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006;8:209.

28. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295-306.

29. Malek A, Sager R, Zakher A, Schneider H. Transport of immunoglobulin G and its subclasses across the in vitro -perfused human placenta. Am J Obstet Gynecol 1995;173:760-7.

30. Suzuki T, Ishii-Watabe A, Tada M. et al. Importance of neonatal FcR in regulating the serum half-life of therapeutic proteins containing the Fc domain of human IgG1: a comparative study of the affinity of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins to human neonatal FcR. J Immunol 2010;184:1968-76.

31. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes following maternal exposure to rituximab. Blood 2011;117:1499-1506.

32. Østensen M. Current recommendations in the use of biologics for the treatment of rheumatic diseases in pregnant patients. Int J Clin Rheumatol 2011;6:597-600.

33. Ruiz-Irastoiza G, Khamashta MA, Hughes GR. Heparin and osteoporosis during pregnancy: 2002 update. Lupus 2002;11:680-82.

34. Öst L, Wettrell G, Bjorkhem I, Rane A. Prednisolone excretion in human milk. J Pediatrics 1985;106:1008-11.

35. Spigset O, Hägg S. Analgesics and breast-feeding. Safety considerations. Paediatr Drugs 2000;2:223-38.

36. Committee on Drugs. American Academy of Pediatrics. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:776-89.

37. Østensen M, Brown ND, Chiang PK, Arbakke J. Hydroxychloroquine in human breast milk. Br J Clin Pharmacol 1985;28:357.

38. Durodola JI. Administration of cyclophosphamide during late pregnancy and early lactation: a case report. J Nat Med Ass 1979;71:165-6.

39. Bennett PN. Azathioprine. In Drugs and Human Lactation. Edited by Bennett PN. Amsterdam: Elsevier; 1988:286-7.

40. Johns DG, Rutherford LD, Keighton PC, Vogel CL. Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol 1972;112;978-80.

41. Moretti ME, Sgro M, Johnson DW, Sauve RS, Woolgar MJ, Taddio A, et al. Cyclosporine excretion into breast milk. Transplantation 2003;75:2144-6.

42. Siminoski K, Fitzgerald AA, Flesch G, Gross MS. Intravenous pamidronate for treatment of reflex sympathetic dystrophy during breast feeding. J Bone Miner Res 2000;15:2052-55.

43. Li RHW, Gebbie A, Wong RWS, Ng EHY, Glasier AF, Ho PC. The use of sex hormones in women with rheumatological diseases. Hong Kong Med J 2011;17:487-91.

44. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4^th ed. Geneva: World Health Organization; 2009.

 

Кошелева Н.М.

Общие рекомендации

1. Основная цель планирования беременности у больных СКВ и наблюдения за ними в период гестации: снижение риска обострения заболевания и контроля его активности в период беременности и после родоразрешения, а также улучшение исходов гестации.

Комментарий: оценка активности заболевания должна основываться на стандартизированных индексах, включающих клинико-лабораторные признаки воспаления (SLEPDAI, LAI-P, m-SLAM).

Поддержано рекомендациями Национальных ассоциаций ревматологов [1,2].

 

2. Ведение пациенток с СКВ в период беременности должно проводиться совместно врачами-ревматологами и акушерами-гинекологами с привлечением при необходимости врачей других специальностей (нефрологов, кардиологов, неврологов, неонатологов и др.) и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента.

Поддержано рекомендациями Национальных ассоциаций ревматологов [1,2].

Планирование беременности и ведение больных в период гестации

Цель: минимизация риска обострения заболевания, осложнений и потери беременности; мониторинг клинико-лабораторной активности СКВ в период беременности, профилактика и своевременное распознавание осложнений лекарственной терапии.

На этапе планирования беременности с больной СКВ и ее родными должны быть обсуждены следующие вопросы:

1. Влияние беременности на течение СКВ.

2. Влияние СКВ и проводимой терапии на наступление и развитие беременности.

3. Влияние заболевания матери на развитие плода и здоровье будущего ребенка.

4. Как контролировать активность СКВ при беременности (обсуждение плана наблюдения, графика визитов пациентки).

5. Возможность и безопасность применения лекарственных препаратов при беременности.

6. Особенности ведения родов у пациенток с СКВ.

7. Возможность естественного вскармливания новорожденных.

8. Безопасная контрацепция при СКВ.

Примечание

Фертильность приСКВ, как правило, не нарушена. Снижение способности к зачатию может отмечаться у больных с активным заболеванием при проведении лечения высокими дозами глюкокортикоидов и длительной терапии циклофосфамидом. Аменорея при активной СКВ может иметь и аутоиммунную природу [3,4].

Влияние беременности на СКВ

- В настоящее время остается неуточненным, повышается ли риск обострения СКВ при беременности. Повышенная частота обострения заболевания может быть следствием прекращения лечения при наступлении беременности.

- Обострения могут быть в любом триместре беременности и послеродовом периоде, обычно слабой степени выраженности и хорошо отвечают на терапию низкими дозами глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и/или азатиоприна.

- Плохо контролируемая активность заболевания при зачатии является предиктором его обострения при беременности, напротив хороший контроль обусловливает пониженный риск обострений [5-8].

Влияние СКВ на беременность

- Беременность при СКВ ассоциируется с повышением частоты материнских и плодных осложнений.

- Преждевременные роды (до 37 недели беременности) могут достигать 55%, при этом осложнения со стороны плода (задержка внутриутробного развития, недоношенность и потеря плода) у больных с волчаночным нефритом лучше среди пациенток с нормальной функцией почек, контролируемой артериальной гипертензией и незначительной протеинурией при зачатии [9-11].

Влияние заболевания матери на плод и новорожденного

- Беременности при СКВ ассоциируются с повышенной частотой мертворождения, выкидышей и недоношенности при сравнении с общей популяцией. Риск повышается среди женщин, ранее имеющих потери плода, активный волчаночный нефрит при зачатии, артериальную гипертензию и позитивность по антифосфолипидным антителам.

- Риск внутриутробной задержки развития плода также повышается при беременностях с активной СКВ, артериальной гипертензией и сопутствующем антифосфолипидном синдроме [12-15].

- У беременных, позитивных по Ro / SSA- и La / SSВ-антителам (последние обнаруживаются у 35% больных СКВ), существует риск развития неонатальной волчанки у плода и новорожденного. IgG-фракции Ro/SSA- и La/SSВ--антител могут проникать через плаценту у 5% беременных на 16-32неделях гестации, приводя к развитию неонатальной волчанки, начиная с 16 недели внутриутробного развития плода. Данная патология плода и новорожденного проявляется поражением кожи, сердца с развитием неполной и полной поперечной блокады (ППБС), печени и других органов, цитопенией. Все проявления заболевания (кроме ППБС) обычно регрессируют в течение первых 6 месяцев жизни младенца.

ППБС диагностируется на основании брадикардии у плода, выявляемой на 18-28 неделях беременности. Диагностика осуществляется при помощи повторных Допплер-эхокардиографий плода.

Неполная блокада сердца (атриовентрикулярная блокад I, II степени) может in utero или в послеродовом периоде прогрессировать, определяя 20%-ную частоту смертности среди новорожденных. В имплантации постоянного водителя ритма сердца нуждается 67% выживших младенцев с ППБС.

Фторсодержащие глюкокортикоиды могут реверсировать атриовентрикулярную блокаду I, II степени, но неэффективны при ППБС.

Половина случаев неонатальной волчанки встречается у женщин, не имеющих при беременности системных заболеваний соединительной ткани, которые в последующие 10 лет часто развивают СКВ или синдром Шегрена [16-18].

1.Наступление и вынашивание беременности у больных СКВ можно разрешить при клинической ремиссии или минимальной клинико-иммунологической активности болезни, сохраняющейся не менее 6 месяцев до зачатия, и при отсутствии симптомов функциональной недостаточности любого органа или системы.

 

2. Диспансерное наблюдение у ревматолога предусматривает осмотр беременной с СКВ не реже одного раза в каждом триместре гестации и в первые 3 месяца после родоразрешения (более частые обследования - для беременных группы повышенного риска).

При каждом визите к ревматологу:

а) проводятся:

- тщательный осмотр пациентки, включая обязательное определение АД;

- клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы;

- анализ функции почек (общий анализ мочи, исследование суточной протеинурии, определение клубочковой фильтрации);

- биохимический анализ крови (печеночные ферменты, креатинин, общий белок, глюкоза);

- иммунологический анализ крови (а-нДНК, Sm-АТ, АНФ, комплемент – при каждом обследовании; Ro/SSA- и La/SSB-АТ – в первом триместре (далее – по показаниям);

- анализ крови на антифосфолипидные антитела (аКЛ, аβ₂-ГП I, волчаночный антикоагулянт) - в первом триместре (далее – по показаниям);

- гемостазиограмма и определение D-димера;

- ЭКГ и Эхо-КГ - в первом триместре (далее – по показаниям);

- УЗИ плода – в каждом триместре беременности, Допплеромерическое исследование маточно- и фетоплацентарного кровотоков – после 20 недели гестации (особенности важно для пациенок с антифосфолипидным синдромом).

б) оценивается активность СКВ, ее динамика при сравнении с данными предшествующего визита;

в) обсуждаются вопросы терапии.

 

3. При обострении СКВ по показаниям пациентку следует госпитализировать для углубленного обследования и коррекции терапии. Вопрос о прерывании беременности и способе родоразрешения решается индивидуально [19,20].

Примечание

При оценке активности СКВ у беременных следует учитывать, что отдельные симптомы нормально протекающей гестации и ее осложнений могут имитировать обострение заболевания и затруднять его выявление (таблицы 1 и 2) [21-23].

Таблица 1