Кортикальные собирательные трубки (КСТ)

Главные клетки КСТ ответственны за реабсорбцию натрия и секрецию калия. Они находятся под регулирующим контролем альдостерона. Этот гормон выделяется в кровь при уменьшении концентрации натрия в плазме крови и уменьшении объема циркулирующей крови. Альдостерон выполняет четыре важные биологические функции: повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах; увеличивает экскрецию калия; увеличивает секрецию протонов водорода; оказывает ингибиторный эффект на юкстагломерулярный аппарат почек, тем самым снижая секрецию ренина.

В усилении выделения натрия почкой участвует натрийуретический гормон, одним из мест образования которого является предсердие. При увеличении объема циркулирующей крови, повышении объема внеклеточной жидкости в организме усиливается секреция в кровь этого пептидного гормона. В апикальной мембране главных клеток КСТ имеются и натриевые, и калиевые каналы, регулирующие реабсорбцию натрия и секрецию калия.

При псевдогиперальдостеронизме повышение концентрации альдостерона связано с дефектом рецепторов минералокортикоидов в тканях, что приводит к активации РААС. Инсулин уменьшает выделение калия. Алкалоз сопровождается усилением выделения калия, а при ацидозе калийурез уменьшается. Активирующие мутации в бета и гамма регулирующих субъединицах натриевых каналов ответственны за синдром Лиддля.

Псевдогиперальдостеронизм

Псевдоминералокортикоидный гипертензивный синдром, синдром кажущегося избытка минералокортикоидов - редкая группа заболеваний, проявляющихся артериальной гипертензией, гипокалиемическим алкалозом, сниженным, нестимулируемым содержанием ренина и альдостерона в крови.

Механизм развития этой патологии: альдостерон и кортизол имеют одинаковую афинность к минералокортикоидным рецепторам. При врожденном дефиците/дефекте фермента 11-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы, катализирующего превращение кортизола в его неактивный метаболит кортизон, происходит увеличение соотношения кортизол/кортизон и тетрагидрокортизол/тетрагидрокортизон в крови с активацией РААС. Секреция кортизола значительно превышает секрецию альдостерона (до 200 раз). Помимо дистальных канальцев почек, дефект может проявляться в слюнных и потовых железах, а также в клетках слизистой оболочки толстой кишки.

Данный синдром наблюдается при врожденных (семейных) дефектах фермента или в случае злоупотребления продуктами, содержащими глицирризиновую кислоту (содержится в корневищах солодки). Лакрица (солодка, цукаты) подавляет активность 11-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы. В подобных случаях прекращение приема продуктов, содержащих лакрицу, способствует обратному развитию синдрома. При врожденных дефектах фермента рекомендуется прием дексаметазона, который подавляет продукцию эндогенного кортизола, устраняет гипокалиемию и гипернатриемию и способствует нормализации артериального давления. Положительный эффект оказывают также калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон).

При псевдогиперальдостеронизме на фоне высокой концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови выявляют гипонатриемию (менее 110 ммоль/л) и гиперкалиемию. Гипоальдостеронизм приводит к снижению концентрации натрия и хлоридов в плазме крови, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу.

Для ПГА характерны три основных признака:

1. Гиперкалиемия

2. Метаболический ацидоз

3. Повышенный уровень альдостерона плазмы

Только при II типе (синдром Гордон) характерна артериальная гипертензия. Типы ПГА представлены в таблице 15.

 

Таблица 15 - Псевдогипоальдостеронизм. Типы I-III

 

Тип/наследо-вание	Клинические и биохимические признаки	Молекулярная генетика
I АР*	Почечные: потеря соли, гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, повышение АП*** и АРП****, пожизненное назначение соли Легкие: затрудненное дыхание, кашель и одышка. Уровни Na+ и Cl- повышены в поте, слюне и кале	Мутация в трех генах, кодирующих субъединицы эпителиального натриевого канала (ENAC)
АД **	Почечные: потеря соли, гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, повышение АП и АРП, восполнение соли. Спонтанная ремиссия со временем	Мутация гена, кодирующего минералокортикоидный рецептор
II АД	Синдром Gordon: гиперкалиемия, гипертензия, гиперхлоремический ацидоз, нормальный АП, низкая АРП, лечение тиазидовыми диуретиками	По крайней мере, 3 субтипа: WNK4, WNK1 И ДР.
III Приобре-тенный	Гиперкалиемия, ацидоз, повышение АП и АРП, снижение СКФ	Вторично к обструктивным уропатиям, сероповидноклеточной и свинцовой нефропатии, амилоидозу, тяжелому пиелонефриту
*АР - аутосомно-рецессивный, **АД - аутосомно-доминантный, ***АП - альдостерон плазмы, ****АРП - активность ренина плазмы

 

Диагностика определение концентрации альдостерона в плазме. Пик концентрации гормона отмечают в утренние часы, самую низкую концентрацию - приблизительно в полночь. Наиболее точно диагноз отдельных форм псевдогипоальдостеронизма устанавливается с помощью молекулярно-генетического исследования путем обнаружения типичных мутаций или при установлении характерной аминокислотной последовательности измененных белков.

Лечение: при I типе ПГА требуется восполнение хлорида натрия в дозах до 50 ммоль/кг в день. Адекватное восполнение натрия восстанавливает циркулирующий объем и повышает экскрецию калия с мочой. Для лечения псевдогипоальдостеронизма используются небольшие дозы дексаметазона, которые устраняют все симптомы гиперминералокортицизма. Прием амилорида или спиронолактона также корригирует электролитные нарушения и гипертонию. Одним из вариантов псевдогипоальдостеронизма является синдром Liddle, проявляющийся противоположно артериальной гипертензией.

5.2. Синдром Лиддля – редкое наследственное заболевание с клинической картиной гиперальдостеронизма, проявляющееся артериальной гипертонией, гипокалиемией, обусловленной почечными потерями калия, метаболическим алкалозом, снижением уровня ренина в плазме и снижением или отсутствием уровня альдостерона в плазме. Тип наследования - аутосомно-доминантный.

В основе лежит повышенная реабсорбция натрия в дистальных канальцах вследствие мутации гена, кодирующего b- и/или гамма-субъединицы амилоридчувствительного натриевого канала почек. Указанный генетический дефект приводит к избыточной активации этих каналов, повышению реабсорбции натрия (задержке натрия и выведению калия), что в свою очередь вызывает развитие гиперволемии, увеличение артериального давления, и угнетение секреции зоной коры надпочечников (снижение активности ренина и альдостерона крови). То есть это приводит к торможению синтеза ангиотензина I, его переходу в ангиотензин II и снижению секреции альдостерона. В семьях таких больных можно обнаружить мягкие формы гипертонической болезни и склонность к гипокалиемии.

Клинические проявления

Начало от 6 месяцев до 4-5 лет. С двух лет у ребенка нарастает тяжелая артериальная гипертензия с систолическим давлением выше 200 мм рт. ст. и диастолическим - выше 100 мм рт. ст. Дети, дожившие до 4-5 лет, значительно отстают в психическом и физическом развитии. Чаще они погибают от осложнений на фоне высокой артериальной гипертензии. Заподозрить синдром Лиддля возможно у ребенка с отставанием в физическом и психическом развитии на фоне тяжелой артериальной гипертензии, начавшейся в раннем детском возрасте.

Диагноз синдрома можно предположить на основании следующих признаков:

ü тяжелая дегидратация, полидипсия;

ü прогрессирующая артериальная гипертензия;

ü значительное отставание в психическом и физическом развитии;

ü гипокалиемический алкалоз без гиперсекреции минералокортикоидов;

ü низкие уровни ренина и альдостерона в крови;

ü повышенное содержание в крови натрия и пониженное – калия, пониженная экскреция натрия с мочой;

ü нормализация уровня артериального давления и калия в крови после 2-х месячного лечения амилоридом по 10 мг в сутки.

Диагностика. Выявление лабораторными методами гипокалиемии и гиперкалийурии, низких уровней ренина и альдостерона в плазме, метаболического алкалоза. Диагноз верифицируется молекулярно-генетическими исследованиями. Необходимо дифференцировать с гиперальдостеронизмом, так как оно сопровождается артериальной гипертензией и гипокалиемическим метаболическим алкалозом, однако у большинства больных активность ренина и концентрация альдостерона в крови снижены.

Лечение. Диетотерапия с ограничением приема поваренной соли.

Лекарственным средством выбора при лечении больных с синдромом Лиддля является калийсберегающий диуретик - триамтерен, влияющий на транспорт натрия и калия в дистальных отделах нефрона, позволяющий снизить артериальное давление и частично компенсировать гипокалиемию. Однако дети продолжают отставать в физическом и психическом развитии. Радикальным методом лечения является пересадка почки. Лечение спиронолактоном неэффективно.

5.3. Несахарный диабет – тяжелое заболевание, характеризующееся нарушением водного обмена, имеющее в своей основе дефект синтеза, секреции или действия аргинин-вазопрессина (АВП), что приводит к утрате способности почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи. В тяжелых случаях объем выделяемой за сутки мочи может достигать 40 л, при этом цвет мочи почти не отличается от воды.

Гормон АВП является самым важным регулятором водно-электролитного обмена в организме человека. Его функция заключается в поддержании осмотического гомеостаза и объема циркулирующей жидкости. АВП синтезируется в телах нейронов, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, связывается с белком-носителем нейрофизином. Комплекс «АВП — нейрофизин» в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения, где накапливается и секретируется в кровь. После попадания в кровь АВП связывается с вазопрессиновыми рецепторами 2-го типа (V2) на базальной мембране клеток собирательных канальцев почек, активация которых приводит к каскаду и встраиванию белка «водной поры», аквапорина-2, на поверхность апикальной мембраны, а аквапорина-3 и -4 - на поверхность базальной мембраны клеток собирательных канальцев, что повышает проницаемость клеток для воды и обеспечивает ее реабсорбцию из просвета канальцев обратно в кровяное русло, уменьшает диурез.

Типы несахарного диабета. Условно можно выделить несколько механизмов развития НС. Несахарный диабет, обусловленный снижением или прекращением секреции АДГ, называется центральным, или нейрогенным. Несахарный диабет центрального генеза, или гипоталамический диабет, обусловлен нарушением синтеза, транспортировки и высвобождением вазопрессина. Наиболее частой причиной его возникновения являются патологические процессы в головном мозге, напрямую поражающие гипоталамическую область или нарушающие целостность гипоталамо-гипофизарного тракта (опухоли гипоталамуса, гипофиза и парагипофизарной области, и др.).

Несахарный диабет, вызванный снижением или отсутствием чувствительности к АДГ дистальных почечных канальцев, называется «нефрогенным». Для нефрогенного несахарного диабета характерна резистентность почечных канальцев к действию вазопрессина. Это может иметь врожденный (наследственный, генетический) характер, когда есть мутации некоторых генов (V2R, AQP2, транспортера мочевины UT-B) и, как следствие, дефект V2-рецепторов собирательных трубочек почек или нарушение активации аденилатциклазы и образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках дистальных почечных канальцев. В связи с этим сигнал АДГ не транслируется на органеллы клеток. Приобретенная нечувствительность носит функциональный, обратимый характер и представляет собой полифакторное состояние, обусловленное нарушением концентрационной способности почек, угнетением экспрессии аквапорина-2 (белка собирательных трубочек почек, формирующего водные каналы в апикальных мембранах клеток).

Врожденный нефрогенный несахарный диабет типаI наследуется Х-сцепленно, поэтому пенетрантность дефектного гена у мальчиков полная, у девочек – нет. При этом заболевании нарушается функция рецепторов АДГ типа V2R (эти рецепторы локализованы в собирательных трубочках, а рецепторы типа V1R в сосудах). То есть в основе: нечувствительность рецепторов дистальных канальцев и собирательных трубочек к вазопрессину, возникающей вследствие врожденных анатомических и функциональных аномалий почек.

Ген, ответственный за болезнь, идентифицирован в сегменте Хq28 – в том же локусе, где расположен ген рецептора АДГ типа V2R. Этиологическую роль этого гена подтверждают его мутации, выявленные у больных с врожденным ННД типа I. Реже встречается нефрогенный несахарный диабет типа II, наследуемый аутосомно-рецессивно. При этом обнаруживают мутации гена, кодирующего аквоприн-2-белок водных каналов собирательных клубочек.

Клинические проявления. У новорожденных и грудных детей в клинической картине отмечаются беспокойство, повышение температуры тела, проходящие после приема жидкости. Возможно развитие обезвоживания с вододефицитным типом, гипернатриемией, лихорадкой, которые при отсутствии лечения могут привести к летальному исходу. Пациенты выделяют большой объем разовой и суточной гипоосмотической мочи с низкой относительной плотностью. Количество выпиваемой и выделяемой жидкости, в зависимости от возраста детей, достигает 3–17 литров. К частым проявлениям заболевания относятся ночное и дневное недержание мочи, запор, снижение пото- и слюноотделения. Эти дети эмоционально лабильны, раздражительны, у них отмечается снижение памяти и внимания, рассеянность, неугомонность или заторможенность, астеноневротический синдром, задержка физического и нередко умственного развития. Постоянная жажда и полиурия определяют поведенческий стереотип — у детей с ННД доминирует стремление к утолению жажды и мочеиспусканию.

У детей по старше, несмотря на полиурию и полидипсию, состояние сохраняется стабильным, так как они способны самостоятельно регулировать прием жидкости. СКФ не снижена: при экскреторной урографии выявляют расширение мочеточников и мочевого пузыря из-за постоянного переполнения мочой. У девочек-гетерозигот по мутантному гену врожденного ННД типа I – только немного снижается концентрационная способность почек, но при аномальной инактивации второй Х-хромосомы имеются все проявления заболевания.

• Осложнения: задержка развития, трудности в обучении, возможность ренального кортикального некроза во время эпизодов тяжелой дегидратации.

• Поздние осложнения: гидронефроз и расширение нижних мочевых путей вследствие образования больших объемов мочи, особенно в сочетании со сдерживанием мочеиспускания

Диагностика. Диагноз несахарного диабета устанавливается на основании наличия:

· выраженной полиурии, полидипсии;

· постоянно низкого удельного веса (1000–1005);

· низкой осмолярности мочи – менее 200 мОсмоль/кг при нормальной осмолярности плазмы;

· нормального или незначительного повышенного содержания АДГ в плазме;

· повышенного гематокрита, как следствие внутрисосудистой нехватки воды;

· гипернатриемии при обезвоживании.

 

Для подтверждения диагноза несахарного диабета, а также определения его формы используются специфические пробы.

• Проба с сухоядением (концентрационный тест) - при исключении жидкости из пищи и увеличении осмолярности плазмы удельный вес мочи при несахарном диабете остается низким. Этот тест следует проводить в условиях стационара и его продолжительность не должна превышать 6 ч. У детей раннего возраста в связи с плохой переносимостью пробу проводить нельзя.
• Проба с минирином (вазопрессином). После его введения у больных с гипоталамическим несахарным диабетом повышается удельный вес мочи и наблюдается уменьшение ее объема, а при нефрогенной форме параметры мочи практически не меняются.

При выявлении центральной или идиопатической формы несахарного диабета необходимо провести ряд дополнительных исследований, в первую очередь для исключения опухолевого процесса: рентгенографию черепа и турецкого седла, компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, эхоэнцефалография, консультации окулиста, невропатолога, нейрохирурга.

Дифференциальный диагноз

Следует дифференцировать несахарный диабет и заболевания, сопровождающиеся полидипсией и полиурией (психогенная полидипсия, сахарный диабет, почечная недостаточность, нефронофтиз Фанкони, почечный канальцевый ацидоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм). Диагностический алгоритм заболевания представлен на рисунке 111

При психогенной (первичной) полидипсии клиника и лабораторные данные совпадают с таковыми несахарного диабета. Связанные с полидипсией изменения мозгового слоя почек («вымывание гиперосмотической зоны») у этих больных являются причиной отсутствия необходимого для развертывания действия АДГ осмотического градиента между просветом дистальных канальцев, с одной стороны, и мозговым слоем - с другой. Блокада выведения воды с помощью длительного введения АДГ приводит к восстановлению гипертонической зоны мозгового вещества. Проба с сухоядением позволяет дифференцировать эти заболевания: при психогенной полидипсии диурез уменьшается, удельный вес мочи повышается, общее состояние больных не страдает. При несахарном диабете диурез и удельный вес мочи существенно не меняются, нарастают симптомы дегидратации.

Для сахарного диабета характерны менее выраженные полиурия и полидипсия, чаще не превышающие 3-4 л в сутки, высокий удельный вес мочи, глюкозурия, повышение сахара в крови. В клинической практике редко встречается сочетание сахарного и несахарного диабета. О такой возможности следует помнить при наличии гипергликемии, глюкозурии и одновременно низкого удельного веса мочи и полиурии, не уменьшающейся при инсулинотерапии.

 

Рисунок 11 - Алгоритм дифференциальной диагностики несахарного диабета (17)

 

Полиурия может быть выражена при почечной недостаточности, но в значительно меньшей степени, чем при несахарном диабете, а удельный вес сохраняется в пределах 1008-1010; в моче присутствуют белок и цилиндры. Артериальное давление и креатинин, мочевина крови повышены.

Клиническая картина, схожая с несахарным диабетом, отмечается при нефронофтизе Фанкони. Заболевание наследуется по рецессивному типу и проявляется уже в первые 1-6 лет следующими симптомами: полидипсией, полиурией, гипоизостенурией, отставанием в физическом, а иногда и умственном развитии. Болезнь прогрессирует, постепенно развивается уремия. Характерно отсутствие артериальной гипертонии, снижен клиренс эндогенного креатинина, выражен ацидоз и гипокалиемия.

При почечном канальцевом ацидозе (синдром Олбрайта) отмечаются полиурия, снижение аппетита. С мочой теряется значительное количество кальция и фосфора, в крови развиваются гипокальциемия и гипофосфатемия. Потери кальция приводят к рахитоподобным изменениям скелета.

Гиперпаратиреоз сопровождается обычно умеренной полиурией, удельный вес мочи снижен незначительно, а в крови и моче отмечается повышение уровня кальция.

Для первичного альдостеронизма (синдром Конна), помимо почечных проявлений (полиурия, снижение удельного веса мочи, протеинурия), характерны также нервно-мышечные симптомы (мышечная слабость, судороги, парестезии) и артериальная гипертония. В крови выражена гипокалиемия, гипернатриемия, гипохлоремия, алкалоз. С мочой выделяется большое количество калия, экскреция натрия снижена.

Лечение. Цель лечения – восполнение потерь жидкости до 6-10л (м²сут) (Na 2-25 ммоль/кг/сут). У грудных детей, как правило, достаточно вскармливания гипоосмолярными смесями и обильного питья. Жидкость давать каждые 1-2 часа днем, и 3 раза ночью до тех пор, пока ребенок сможет сам удовлетворять потребность в воде.

Лечение нефрогенного несахарного диабета заключается в назначении тиазидных диуретиков, которые при несахарном диабете обладают парадоксальным эффектом – усиливают реабсорбцию воды в проксимальной части нефрона и угнетают активность центра жажды. Тиазиды препятствуют максимальному разведению мочи. Кроме того, уменьшая содержание натрия в организме, они снижают объем внеклеточной жидкости, увеличивая реабсорбцию соли и воды в проксимальных канальцах. В результате у больных несахарным диабетом повышается осмолярность мочи и пропорционально снижается ее объем. Тиазидные диуретики при нефрогенном несахарном диабете хорошо сочетать с калийсберегающими диуретиками (амилорид, амилозид), которые, действуя на дистальную часть почечных канальцев, усиливают выведение ионов натрия и уменьшают выведение ионов калия.

Положительный эффект при нефрогенном несахарном диабете можно получить при назначении активных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, воздействуя на поступление солей в дистальные канальцы почек, уменьшают объем и увеличивают осмолярное давление мочи. Необходимо помнить о побочных эффектах препарата.

Препараты вазопрессина при почечном несахарном диабете не используются! Лечение несахарного диабета центрального типа предусматривает постоянное использование аналогов АДГ или препаратов, усиливающих секрецию и активность эндогенного АДГ. Контроль эффективности лечения – объем, и удельный вес мочи, осмолярность плазмы крови. Прогноз заболевания при условии своевременности и правильности установления диагноза, этиологичеки и патогенетически обоснованного лечения вполне удовлетворительный.

Задание 6

К нефрологу обратились четверо больных с жалобами на полиурию. Врач предложил ограничить каждому из больных потребление воды до тех пор, пока снижение массы тела у них не составит как минимум 3%. Через 12 часов повторно измерена осмоляльность мочи, а затем введено подкожно 5 единиц водного раствора вазопрессина. Через 1 час повторно измерены осмоляльности мочи и получены следующие результаты:

Больной	U osm после водной депривации (мОсм/кг воды)	U osm после инъекции АДГ (мОсм/кг воды)	PNa (ммоль/л)
А	280	Не увеличена	150
Б	>500	Не увеличена	130
В	>800	Слабо увеличена	145
Г	250	600	153

Ответ

Больной А, по-видимому, страдает нефрогенным несахарным диабетом. Его почки неспособны к концентрированию мочи после ограничения потребления воды. Инъекции АДГ не вызывает никаких изменений осмоляльности мочи, что свидетельствует об отсутствии реакции почечных канальцев.

Больная Б, по-видимому, страдает психогенной полидипсией. У нее выявляется способность лишь к частичному концентрированию мочи. Однако отсутствие интерстициального осмотического градиента приводит к невозможности максимального концентрирования мочи, так и к утрате реакции на инъекции АДГ.

Больной В нормален. После ограничения потребления воды у него выявлена способность к концентрированию мочи.

Больная Г страдает несахарным диабетом центрального происхождения. Она не может концентрировать мочу после ограничения потребления воды, но реагирует адекватно на введение экзогенного АДГ.

Таким образом, разнообразие клинических проявлений тубулопатий требуют более детального обследования, с применением лабораторных и инструментальных методов исследования.

Диагностика тубулопатий