Наиболее правдоподобная теория относительно фактора окружающей среды, который вызывает РС.

Перечисленные выше 9 ограничений являются ключом к тому, следует ли рассматривать предлагаемые причины РС серьезно или нет. Понятно, что если предлагаемая причина не удовлетворяет одному или нескольким ограничениям, то тогда ее следует исключать. Только те факторы, которые окажутся совместимы со всеми ограничениями, должны рассматриваться как возможная причина РС. Все факторы окружающей среды, предложенные в качестве возможной причины РС, были рассмотрены. В эти факторы включены и такие как: специфический вирус или бактерия, простой вирус или бактерия, отравление тяжелыми металлами, промышленное загрязнение, санитария, питание, солнечный свет, высота над уровнем моря, климат (температура), микроволновое излучение и космическое излучение. Все эти факторы могут быть разбиты на три группы:

 

· Локальные географические факторы: солнечный свет, географическая высота, климат, космическое излучение, микроволновое излучение.

· Инфекции: специфический, либо простой вирус или бактерия.

· Переносимые, неинфекционные факторы: тяжелые металлы, загрязнение, санитария, система питания.

 

Во-первых, могут быть сразу исключены локальные географические факторы на основе ситуации на Фарерских островах. Она ясно показала, что фактор окружающей среды не является локальным и может быть завезен извне.

Факторы инфекционного характера являются наиболее часто упоминаемым объяснением. Причина такого объяснения заключается в априорном суждении, что необъяснимое заболевание должно вызываться инфекцией, где предпочтение отдается вирусам из-за их «трудноуловимой» природы. Вышеперечисленные ограничения показывают, что маловероятно, чтобы за развитие РС был ответственен вирус или бактерия, поражающий ЦНС. Основные объяснения, почему следует отказаться от подобной точки зрения, заключается в следующем:

1. РС не передается при контакте между людьми или при переливании крови.

2. Значительные вариации в темпах и уровне заболеваемости в этнически однородных популяциях на сравнительно малых областях трудно согласовать с инфекционной причиной РС.

3. Никаких физических доказательств вируса или бактерии в ЦНС человека не было найдено до сих пор, несмотря на долгие совместные усилия найти подобный объект.

 

Перед тем, как закрыть данную тему, нужно отметить, что основная предпосылка, которой обычно придерживаются сторонники вирусной инфекции, заключается в резко возросшей заболеваемости на Фарерских островах после английской оккупации. Стандартная интерпретация этих фактов, начиная с Куртцке (1977 г.), состоит в том, что часть англичан были носителями вируса РС и в дальнейшем заразили им жителей островов. На первый взгляд, подобная теория кажется вполне правдоподобной, но при критическом рассмотрении данных в совокупности с другими ограничениями вирусная теория становится маловероятной.

Во-первых, на Фарерских островах было не более 2000 британских полков. Умножив данную цифру на уровень заболеваемости в Англии (90 чел./100 тыс. населения), можно получить, что в лучшем случае РС было заражено 2 полка. Учитывая, кроме того, что любой солдат, у которого обнаруживались неврологические нарушения, высылался обратно домой, очень маловероятно, что нашлось достаточное количество солдат для заражения жителей островов. Куртцке (1995 г.) возразил на этот аргумент тем, что многие люди могут быть носителем вируса, но не у многих развивается собственно заболевание. Собственно, никаких оснований для такого эффекта нет, и потому теория Куртцке не получила поддержки.

Кроме того, как было отмечено раньше, риск заболевания у детей, имеющих сводных (не кровных) братьев или сестер с РС, не увеличивается, и то же самое относится и к супругам. Таки данные ясно показывают, что вирусная причина маловероятна, и потому то, что один ли два английских полка смогли заразить жителей островов, не имеет под собой оснований.

После того, как отказались от вирусной причины в случае Фарерских островов, теория о том, что главным фактором РС является специфический вирус, перестала быть логичной. Подобный вывод делает и Позер (1993 г.), который пишет: «Постоянные неудачи при попытке подтвердить роль специфического организма в патогенезе РС вызывает серьезные сомнения о самом его существования».

Также утверждалось, что простые вирусные или бактериальные инфекции могут вызвать РС через явление, называемое молекулярной мимикрией (Теофилопулос, 1995 г.). Чтобы такое произошло, часть молекулярной структуры инфекционного агента должна близко походить на молекулярную структуру одного или нескольких собственных белков ЦНС. Поэтому, когда иммунная система активируется против вируса, она может также атаковать и похожий на него белок ЦНС. В подтверждение этих слов было показано, что некоторые вирусы действительно имеют молекулярные структуры, похожие на молекулярные структуры ЦНС (Вухерпфениг, 1995 г.). Также Сибли (1985 г.) продемонстрировал слабую связь между вирусными инфекциями и обострениями РС. Однако, нужно отметить, что в его исследованиях многие обострения появлялись в отсутствие инфекций, а многие другие вирусные инфекции не приводили к обострению. Кроме того, как было показано в МРТ-исследованиях (Лаи, 1996 г.) активность РС практически непрерывна во времени, чего нельзя сказать о вирусных инфекциях.

Ограничение, которое явно указывает на несостоятельность теории простых вирусных и/или бактериальных инфекций, - это ситуация с заболеваемостью японцев и европейцев на Гавайях. Распространенность простых инфекций в Японии, на Гавайях и в Калифорнии довольно одинакова, будучи, возможно, чуть выше в Японии из-за высокой плотности населения. А тогда тот факт, что РС появляется в три раза чаще у японцев, живущих на Гавайях, чем в самой Японии, очевидно, говорит о том, что простые инфекционные агенты не могут быть причиной РС. Другим ограничением, подтверждающим данную мысль, является наличие во многих областях градиента север/юг по распространенности заболевания. В то же время, проявление простых инфекций в данных областях равномерно, а потому не может объяснить столь явно выраженный градиент. Другие ограничения, такие как более высокая заболеваемость РС-ом на канадских равнинах, чем на острове Ньюфаундленд, также является сильным возражением против простых инфекций как причины заболевания.

Что касается неинфекционных факторов, таких как тяжелые металлы, индустриальное загрязнение и санитария, то они тоже могут быть исключены. Наиболее явный аргумент для такого вывода – эта все та же возросшая заболеваемость среди японцев на Гавайях. Понятно, что в самой Японии эти факторы гораздо более существенны, чем на Гавайских островах. Также и данные на Фарерских островах, и гораздо более высокая заболеваемость на равнинах Канады по сравнению с индустриальной провинцией Онтарио на юге не совмещаются с этими факторами.

Таким образом, в нашем рассмотрении остается единственный фактор: ПИТАНИЕ. Вообще, теория о том, что питание – это ключевой фактор в развитии РС, не нова, хотя она и пропускалась без должных оснований многими авторами. Между тем, внимательный анализ аргументов против питания приводит к тому выводу, что оно отбрасывалось не на научной почве, но лишь на риторической (Сибли, 1992 г.). Часто повторяется утверждение вида «не доказано, что питание может как-либо влиять на заболевание» (Мак-Илрой, 1993 г.) или «не было ни одного научного исследования, в котором бы проверялось, как на течение РС влияют изменения в системе питания» (Гирард, 1991 г.), но, по сути, они не добавляют ничего к вопросу о роли питания. Практически же подобные высказывания означают лишь то, что «мы ничего не знаем о том, как питание влияет на РС». Следует также заметить, что до настоящего времени не прозвучало ни одного научно обоснованного аргумента против возможного эффекта от питания. Поэтому я внимательно посмотрел на питание в свете девяти ограничений, сформулированных ранее. Я обнаружил, что оно подходит под все девять ограничений, и я до сих пор уверен, что главным фактором окружающей среды, вызывающей РС, действительно является питание. Относительно же девяти ограничений можно сказать следующее:

1. Питание очевидным образом распространено по всему миру, и оно достаточно специфично, чтобы вызвать РС у человека с определенными привычками в питании, поражая при этом только половину или меньше генетически восприимчивых людей.

2. Питание дает разумное объяснение для парадоксов иммигрантов и близнецов. Иммигрировавшие взрослые люди имеют высокую тенденцию соблюдать привычки питания родной страны, в то время как их дети гораздо охотнее употребляют пищу той страны, где они начали жить. Это приводит к изменению у детей привычек питания, а, следовательно, и риска заболевания РС, тогда как у взрослых таких изменений нет. То есть, данные по иммиграции интерпретируются наилучшим образом в свете детей и взрослых, находящихся под действием различных факторов окружающей среды в новой стране. Это не столь удивительно, так как известно, что дети быстрее интегрируются в новое окружение по сравнению со своими родителями.

Однояйцевые близнецы имеют одинаковые системы питания, пока они живут вместе дома, но которые потом расходятся, как только близнецы покидают дом и начинают жить раздельно. Кроме того, с возрастом их привычки в питании могут еще сильнее разойтись из-за различных кишечных расстройств. Следовательно, изменения в питании и в пищеварительной системе (а вместе с этим и различия в заболеваемости РС) будут проявляться у близнецов только после 18 лет. То есть, питание и только питание объясняет данный парадокс.

3. Все зоны с повышенной заболеваемостью имеют схожие определенные особенности в питании, включающие высокое потребление молочных продуктов, зерновых и насыщенных жиров. Все эти показатели потребления значительно выше, чем в зонах с низкой заболеваемостью. То есть, существенные различия в питании как раз и приводят к появлению в мире двух зон с разным уровнем заболеваемости. Как оказалось, пища, употребляемая в зонах повышенного риска (молочное, зерновые, насыщенные жиры) гораздо чаще приводит к развитию РС, что и было отмечено в различных статистических исследованиях (Шагин, 1964; Альтер, 1974; Аграноф и Голдберг, 1974; Малос, 1992; Лауэр, 1994). Шагин (1964 г.) обнаружил хорошее соответствие между заболеваемостью РС и потреблением пшеницы. Малос (1992 г.) писал: «мы изучили связь между распространенностью РС и потреблением молочным продуктов в 27 странах и 29 народах по всему миру. Была обнаружена сильная корреляция (р = 0.836), достоверность такой корреляции очень высока (р < 0.001)». Об этом же двадцатью годами ранее писали Аграноф и Голдберг (1974 г.): «географическая распространенность факторов РС <…> напрямую связана с потреблением молока». Алтер (1974 г.) обнаружил значительную корреляцию между потреблением животных жиров и заболеваемостью РС. Более того, на основе недавнего множественного анализа, Лауэр (1994 г.) заключил следующее: «вторично РС связан с характеристиками питания (с низкой долей рыбы и высокой долей молочных продуктов)».

4. Питание хорошо согласуется с северным/южным градиентом, так как оно напрямую связано с климатом, а потому и с широтой. Питание более холодных регионов включает в себя больше насыщенных жиров, молочных продуктов и зерновых, которые, как обсуждалось ранее, наиболее проблемными продуктами.

5. Значительные различия в питании могут быть и в пределах отдельно взятой страны, и этих различий достаточно, чтобы объяснить разные уровни заболеваемости. Например, жители острова Ньюфаундленд употребляют гораздо больше рыбы и меньше молочных и зерновых продуктов, чем жители материковой части, и, как отмечалось выше, они имеют гораздо более низкую заболеваемость.

6. Лучше всего питание объясняет парадокс с японскими и европейскими поселенцами на Гавайях, который Позер (1994 г.) охарактеризовал как «загадочный». Питание японских поселенцев стало включать в себя больше продуктов повышенного риска Европы и Северной Америки по сравнению с питанием в самой Японии. Поэтому и следует ожидать повышенную заболеваемость среди японцев. С другой стороны, питание европейцев на Гавайях стало содержать больше безопасных продуктов (рыба, свежие овощи и фрукты), чем в континентальной Америке. Поэтому, разумеется, среди них заболеваемость стала ниже.

7. Существенным моментом является ответом на вопрос «может ли питание объяснить возросшую заболеваемость на Фарерских островах?». Как уже обсуждалось, маловероятно, чтобы британцы могли завезти вирус РС, но совершенно ясно, что они завезли некоторый фактор окружающей среды. Очевидное объяснение состоит в том, что они завезли собственные продукты питания, которые, конечно же, содержали много насыщенных жиров и продуктов, вызывающих гиперчувствительность (молочное, яйца, зерновые, орехи, бобовые). Островитяне, жившие около военных баз (и работавшие на них), имели легкий доступ к подобной «нетрадиционной» пище, и добавляли ее в свой рацион. Подобные изменения в питании и объясняют возросшую заболеваемость среди генетически восприимчивых жителей острова. Затем ввозимая пища стала стандартным питанием многих островитян (особенно молодых), что послужило причиной появления РС на Фарерских островах.

8. Питание является фактором, который полностью совместим с невозможностью передачи РС. Основываясь на этом, Эберс (1996 г.) сказал: «суммарно, эти данные показывают на существование фактора риска, связанного с окружающей средой. Поэтому факторы, влияющие на большое количество людей, такие как питание <…> заслуживают особого внимания».

9. Питание в зонах повышенного риска (западное общество) значительно изменилось за последние 100 лет и сопровождалось существенным повышением в содержании насыщенных жиров, уменьшением доли полиненасыщенных жиров, увеличением доли молочных и зерновых продуктов (Сванк, Дуган, 1987 г.). Подобная тенденция высокого потребления данных продуктов питания сильно увеличилась за последние 50 лет с появлением и постоянным расширением сети «фаст-фудов».

 

Патогенез РС.

 

В предыдущем разделе были представлены эпидемиологические доказательства для фактора питания как основной причины РС. Разумеется, если считать его основной причиной, то нужно обосновать, что он способен вызвать и различные известные патологические процессы при РС. В этом и в следующих разделах рассмотрены основные процессы (патогенез) РС и представлены теоретические основы для факторов питания, вызывающих данные процессы.

Основу патогенеза РС составляет проникновение иммунных клеток (Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, макрофагов) в ЦНС через стенки вен и капилляров (Трагот, 1990 г; Позер, 1993 г.). Как следствие, возникают иммунные реакции, формируется «бляшка» и, в конце концов, происходит разрушение миелина. Миелин состоит из жироподобной ткани и оборачивает аксоны нервных клеток. По своей сути, он выступает в роли изолятора нервов, и его наличие очень важно для нормальной передачи нервных импульсов. Потеря миелина приводит к ухудшению передачи импульсов и появлению большого числа неврологических нарушений, усиливающихся по мере того, как разрушается всё больше миелина.

Необходимо отметить, что в здоровом организме иммунные клетки не могут проникнуть в ткань ЦНС через стенки вен и капилляров. Это обусловлено тем, что стенки кровеносных сосудов в ЦНС отличаются от таких же, расположенных в остальной части организма, тем, что имеют близко расположенные клетки стенок, которые препятствуют проникновению иммунных клеток. Такая особенность кровеносных сосудов ЦНС называется гемато-энцефалическим барьером (ГЭБ) (Трагот, 1990 г.).

Видимо, если ГЭБ будет оставаться неповрежденным и предотвращать проникновение иммунных клеток, то тогда развитие РС будет невозможно. Как отмечает Компстон (1991 г.), один из ведущих британских исследователей РС, «проницаемость ГЭБ может рассматриваться как основной процесс заболевания». Это особенно верно, так как у всех людей есть иммунные клетки, реактивные на ткань мозга, но только у некоторых развивается РС. Как объяснил Солл (1968 г.), «отделение ЦНС начинается в эмбриональный период, похоже, еще до того, как происходит иммунологическое распознавание собственных тканей. Поэтому, по крайней мере, некоторые части нашего мозга могут вызывать иммунологическое реакции <…>, в которые напрямую будет вовлекаться и ЦНС». То есть, почти 30 лет назад было установлено, что наиболее критичным процессом РС являются нарушения в ГЭБ и атака ЦНС аутореактивными иммунными клетками. Теперь эта теория получила широкую поддержку, а Теофилипулос (1995 г.) написал в недавнем всестороннем обзоре о данном заболевании: «Было четко установлено развитие аутоиммунного заболевания, следующее после контакта антигенов с так называемыми «иммунологически запрещенными» зонами».

Данный механизм подтверждается и наблюдением повреждений на срезах МРТ. Контрастность этих срезов может быть повышена путем использования гадолиния (Миллер, 1988 г; Кермод, 1990 г.). Прохождение этого вещества через ГЭБ ясно показывает, что повреждения РС в ЦНС возникают там, где нарушена проницаемость ГЭБ, и различные вещества, включая и гадолиний, могут легко проходить сквозь стенки капилляров. Кроме того, Трагот (1990 г.) отмечает, что «преимущественно повреждения РС располагаются вокруг посткапиллярных вен», которые имеют «достаточно слабую барьерную функцию». Эти и другие свидетельства привели Позера (1987 г, 1992 г, 1993 г.) к тому, что он довольно уверенно написал в своих трудах: «для развития РС нужно, чтобы произошло нарушение непроницаемости ГЭБ» (Позер, 1993 г.). Акцент на том, что повреждение ГЭБ является ключевым в развитии РС, был недавно подтвержден и Лаи (1996 г.). Основываясь на еженедельных МРТ-срезах пациентов, он написал: «мы подтверждаем, что происходит постоянное нарушение ГЭБ, и это является обязательным условием для формирования новых повреждений».

Вторая часть патогенеза РС, которая вызывает заметно больше споров, - это причина и временн о й период активации аутореактивных клеток Т-хелперов, которые взаимодействуют с белками ЦНС. Здесь возможны два варианта. Первая гипотеза заключается в том, что Т-лимфоциты активируются вне ЦНС, а затем проникают через ГЭБ и атакуют миелин или другие белки ЦНС. Другая гипотеза, которая упоминалась ранее, состоит в том, что аутореактивные Т-лимфоциты активируются после того, как они пересекут ГЭБ и встретят белки ЦНС.

Я считаю, что более вероятно, когда аутореактивные Т-клетки активируются вне ЦНС. Причина такого заключения состоит в том, что РС – лишь одно из многих аутоиммунных заболеваний, а в других заболевания, между тем, стенки капилляров являются нормальными. То есть, при всех остальных заболеваниях активация Т-лимфоцитов происходит вне нервной ткани, и, как я считаю, подобное верно и для РС.

Причина активации Т-клеток против белков ЦНС вне нее представляется довольно запутанной. Наиболее часто принимаемая гипотеза (Теофилопулос, 1995 г.) состоит в том, что пептиды (фрагменты белков) чужеродных антигенов, презентируемые для Т-клеток макрофагами (другим видом иммунных клеток), могут походить на фрагменты собственных белков ЦНС, исходя из молекулярной структуры. Такое явление молекулярной мимикрией и упоминалось ранее. Экспериментальные данные ясно показали, что подобный механизм, связанный как с едой, так и с вирусами, может приводить к активации Т-лимфоцитов против различных собственных белков организма (Сингх, 1989 г; Остенстат, 1995 г.). То есть, молекулярная мимикрия действительно является начинающим фактором в патогенезе РС.

Таким образом, довольно очевидно, что основной частью патогенеза РС является активация аутореактивных Т-клеток как внутри, так и вне ЦНС, и что у человека с РС существуют клетки подобного рода. Эти клетки запускают ряд иммунных реакций, которые приводят к разрушению миелина различными иммунными элементами (например, макрофагами) (Трагот, 1990 г.). Интересующиеся лица могут обратиться к прекрасному обзору Штейнмана (1993 г.) по аутоиммунным заболеваниям в целом и РС в частности. Другие статьи в этом же выпуске «Scientific American» дают хороший обзор по иммунологии.

 

Виды РС.

 

Еще одной областью, касающейся патогенеза РС, является внешние проявления заболевания. Большинство случаев РС вначале носит реммитирующий характер, который заключается в коротких периодах, когда появляются новые симптомы или усугубляются старые (обострения), и долгих промежутков, когда симптомы исчезают или держатся на одном уровне (периоды ремиссии). В среднем, при таком течении болезни происходит около одного обострения в год (Сибли, 1992 г.). Существенно, что образование новых бляшек происходит и во время ремиссий (Лаи, 1996 г.). То есть, можно считать, что активность заболевания практически постоянна, но имеет характерные спады и подъемы.

Во многих случаях ремитирующий РС переходит во вторично (хронически) прогрессирующий РС, где уже нет четкого разделения на обострения и ремиссии, а есть лишь постоянное ухудшение.

В некоторых же случаях РС начинается не как ремитирующее заболевание, а сразу же как постоянное ухудшение. Такой тип РС называется первично прогрессирующим РС.

В отсутствие лечения, ремитирующий РС имеет очень разнообразное течение в терминах ухудшений здоровья, хотя в среднем оно падает лишь на одну единицу по шкале Куртцке каждые шесть лет (Сванк и Дуган, 1987 г, Сибли, 1992 г.).

Любая предлагаемая причина РС должна быть в состоянии объяснить подобные типы РС и наблюдаемую скорость ухудшения состояния.