Препараты, применяемые для восполнения дефицита железа

Препараты	Состав	Стабильность/ токсичность	Максимальная доза
Ferrlecit	Fe3+-глюконат	-/+	62,5
Venofer	Fe3+-гидроксид сахарозный комплекс	+/-
CosmoFer	Fe3+-гидроксид декстран	+/-

 

Таблица 4.3

Перечень наиболее распространенных пероральных препаратов железа

Название препарата	Форма выпуска	Основа препарата	Ион Fe	Доза Fe	Добавки
Мальтофер	Табл. капли, сироп	Поли-мальтозный комплекс гидроокиси Fe	3+		(микроэлементы не указаны)
Мальтофер-фол	Табл.	То же	3+		Фолиевая к-та 0,35
Сорбифер дурулекс	Табл.	Сульфат Fe	3+		Аскорбиновая к-та 30 мг Тиамин, Рибофлавин 2 мг Пиридоксин 1 мг Пантотеновая к-та 2,5 мг
Тотема	Раствор, капсулы	Глюконат Fe	2+
Фенюльс	капсулы	Сульфат Fe	2+		Аскорбиновая к-та 30 мг
Ферлецит	Капсулы. раствор	Глюконат Fe	2+	62,5

 

Кроме основных причин в виде дефицита железа (абсолютного и функционального) и воспалительных заболеваний, вызывающих резистентность к терапии препаратами ЭПО, известно ряд состояний, которые могут обусловить это:

• хроническая кровопотеря

• вторичный гиперпаратиреоз

• гемоглобинопатии

• гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В12)

• злокачественные образования

• недостаточность питания

• гемолиз

• неадекватный диализ

• побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (цитостатиков, ингибиторов АПФ и др.)

Комплексный подход в лечении анемии у пациентов с ХБП позволит эффективно и стабильно корригировать данное состояние и предупредить развитие кардиомиопатиии и, как следствие этого, сердечной недостаточности, что существенно улучшит качество жизни.

Глава 5

Почечная остеодистрофия

Детский и подростковый возраст являются критическими для роста и развития костной системы и сосудов. ХБП повреждает регуляцию минерального обмена с последующим нарушением роста, моделирования и ремоделирования костей. Кроме того, нарушения минерального обмена при ХБП часто сопровождаются кардиоваскулярной кальцификацией.

Наиболее яркие клинические проявления последствий ХПН связаны с почечной остеодистрофией - специфической формой метаболической болезни кости, проявляющейся в виде тяжелых нарушений формирования скелета на фоне растущего организма. С тех пор как диализ и почечная трансплантация стали рутинными методами лечения у детей с тХПН, на проблемах нарушения роста и костных поражений был сосредоточен значительный интерес клиницистов, поскольку диализ их не решает.

Костная ткань формируется остеобластами, поддерживается остеоцитами и резорбируется остеокластами. Эти клетки происходят из мезенхимальных клеток, которые способны к дифференцировке в фибробласты, костные или хрящевые клетки. Остеобласты обеспечивают формирование новой кости. Остеоциты осуществляют метаболический обмен между тканевой жидкостью и костью, забирают или откладывают минералы. Основными функциями остеокластов является резорбция кости и организация архитектоники кости. Паратгормон (ПТГ) повышает активность остеокластов.

Традиционно ПОД классифицируется прежде всего по нарушению костного обмена. Первичное повреждение при ПОД у детей – одно из состояний с высоким костным обменом, также называемое «вторичным гиперпаратиреозом». Длительное поддержание высокого сывороточного уровня ПТГ нередко приводит к фиброзным изменениям в костях, т.е. развивается фиброзный остеит, характеризующийся повышенной активностью остеокластов и резорбцией кости, а также гиперактивностью остеобластов с формированием патологической непластинчатой структуры кости с увеличенным количеством остеоида.

При низком костном обмене развивается адинамическая болезнь кости (АБК), которая наблюдается у детей на диализной терапии, но не встречается у детей и взрослых на ранних стадиях ХБП. АБК обусловлена подавлением секреции ПТГ, что связывается с лечением высокими дозами витамина D и солей кальция. АБК характеризуется нормальным остеоидным объемом, отсутствием фиброза, сниженной скоростью формирования кости, малым числом остеобластов и остеокластов, низким уровнем щелочной фосфатазы, высоким уровнем кальция в сыворотке крови и склонностью к сосудистой кальцификации. АБК у взрослых повышает потенциальный риск переломов, а у детей ассоциируется с тяжелой задержкой роста.

У детей с ХБП также превалируют нарушения минерализации скелета. Характерно преобладание неминарализованного остеоида в сочетании замедленной скоростью отложения минерала. Нарушенная минерализация в сочетании с высокообменной болезнью кости называется «смешанным повреждением», в сочетании с нормальным- низким обменом- «остеомаляцией».

Так как ПТГ является анаболическим стероидом на уровне трабекулярной кости, высокий уровень сывороточного ПТГ ассоциируется с повышенным костным объемом, трабекулярным объемом и толщиной трабекул. Таким образом, у детей с ХБП при гистоморфометрии определяется нормальный или высокий костный объем. При лечении кортикостероидами может отмечаться потеря костного объема, называемая «остеопорозом».

Патогенез ПОД

Главные факторы развития ПОД – нарушение Ca-P гомеостаза, метаболизма витамина D и ПТГ, а также изменения соматотропной оси. В последние годы было признано, что спектр ПОД включает состояния с «высоким» и «низким» костным метаболизмом. Как вследствие самой ХПН, так и в результате лечения ПОД, формируется высокий плазменный уровень фосфора и увеличивается произведение Ca´P. Оба этих показателя - важные факторы риска для развития сосудистой кальцификации, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у молодых людей, находившихся с детства на ЗПТ.

ПТГ является одним из главных уремических токсинов. Длительное воздействие высокого уровня ПТГ приводит к повышению активности остеокластов и фиброзным изменениям костей. ПТГ участвует в развитии кардиоваскулярной кальцификации. Гиперпаратиреоз способствует развитию артериальной гипертензии (за счет повышения ригидности сосудов) и анемии (являясь одной из причин резистентности к эритропоэтину). В норме роль ПТГ состоит в поддержании постоянной концентрации Ca⁺⁺ в плазме крови через мобилизацию Ca из кости, повышения канальцевой реабсорбции Ca. ПТГ влияет на продукцию кальтриола, который усиливает кишечную абсорбции Ca.

Секреция ПТГ регулируется следующими механизмами:

1) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) регулирует продукцию ПТГ в ответ на минимальное изменение концентрации Ca⁺⁺ в плазме. CaSR представлен в высокой концентрации на паратиреоидных клетках, костных клетках и вдоль всего нефрона. Повышение Ca⁺⁺ выше порогового уровня (“set point” для Ca) снижает секрецию ПТГ, а снижение его ниже порога приводит к увеличению секреции ПТГ. Это, в свою очередь, влияет на экскрецию Ca с мочой, чтобы поддержать концентрацию плазменного Ca внутри его узких физиологических границ. Высокий уровень фосфора в плазме повышает “set point” для Ca.

Роль фосфора

Высокий уровень фосфора вызывает гипертрофию и пролиферацию паратиреодных клеток, повышая секрецию ПТГ. Фосфор препятствует действию 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол), вероятно путем снижения количества рецепторов витамина D (VDR) на паратиреоидной железе или связываясь с этими рецепторами.

3) Роль Кальцитриола (1,25(OH)₂D₃)

1,25(OH)₂D₃ активно влияет на свойства органической матрицы кости, тормозя образование зрелого коллагена, стимулируя синтез гликозоаминогликанов в делящихся хондроцитах, анионные группы которых связывают ионы кальция, инициируя оссификацию. 1,25(OH)₂D₃ активирует остеокласты, резорбцию, ремоделирование в условиях гипокальциемии, способствует выходу кальция из кости в кровь. Кальцитриол связывается с рецептором витамина D (VDR) на клетках паратиреоидных желез и снижает транскрипцию гена ПТГ. Недостаток 1,25(OH)₂D₃ вызывает снижение синтеза кальций-связывающего белка (остеокальцин) и всасывания солей кальция в кишечнике, уменьшает способность органической матрицы костей фиксировать их, вызывая снижение синтеза цитратов в тканях.

При снижении СКФ до 70 мл/мин´1,73м² начинает развиваться вторичный гиперпаратиреоз (рис.1). При этом снижение процессов гидроксилирования витамина D в почках вызывает уменьшение кишечной абсорбции Ca, что приводит к активации CaSR и снижению активности VDR с последующим высвобождением ПТГ. Снижение почечной экскреции фосфора ведет к гиперфосфатемии, которая также стимулирует секрецию ПТГ.

В последние годы описан фосфатурический гормон, фибробластный фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), который также может участвовать в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза. Уровень FGF-23 повышается по мере прогрессирования ХПН, выраженный подъем отмечается у пациентов на диализе. На ранних стадиях ХБП, повышенный сывороточный уровень FGF-23 ассоциируется с угнетением продукции кальцитриола и, возможно, участвует в ранней стимуляции высвобождения ПТГ.

Третичный гиперпаратиреоз обусловлен развитием узловой гиперплазии паращитовидных желёз и резистентностью скелета к действию ПТГ. Данное состояние может сформироваться в том случае, если гипокальциемия и гиперфосфатемия не коррегируется диетой и медикаментозно, что приводит к постоянной гиперсекреции ПТГ и относительному повышению синтеза 1,25(OH)₂D₃, стимулированному ПТГ. Увеличение абсорбции фосфора в кишечнике усугубляет гиперфосфатемию, замыкая цикл стимуляции ПТГ. Персистирующая стимуляция паратиреоидных желез низким уровнем плазменного Ca и высоким уровнем фосфора ведет к гиперплазии, которая является практически необратимой. На гипертрофированной железе уменьшается экспрессия CaSR и VDR, в результате чего супрессия ПТГ кальцием и 1,25(OH)₂D₃ ослабевает. В дальнейшем этот процесс может прогрессировать, что делает необходимым проведение паратиреоидэктомии.