Клиническая фармакология хлорамфеникола

Хлорамфеникол - бактериостатический антибиотик широкого спектра активности, нарушает синтез белка в микробной клетке.

Спектр антимикробной активности

Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, действует на бруцеллы, риккетсии, хламидии, спирохеты, споро- и неспорообразующие анаэробы, грамотрицательные кокки (гонококки, моракселла). На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору - бактериостатически. К хлорамфениколу резистентны микобактерии, клостридии, синегнойная палочка, энтерококки, простейшие, патогенные и простейшие грибы, около 30% штаммов стафилококков, Следует учитывать, что в России 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Фармакокинетика

Хлорамфеникол не разрушается в кислой среде желудка, биодоступность 90%, максимальная концентрация наблюдается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч после приёма; при применением таблеток с продлённым действием - 12 ч. Для быстрого создания средней терапевтической концентрации (4-10 мкг/мл) в крови используют внутримышечное и внутривенное капельное введение. Связь с белком - 45-50%.

Основное преимущество хлорамфеникола - высокая проницаемость через гистогематические барьеры. Максимальная концентрация в ликворе определяется через 4-5 ч после однократного примене-

ния внутрь, в более низких концентрациях в тканях головного мозга. В высоких концентрациях препарат содержится в очагах подострого и хронического воспаления, серозных полостях, в почках, в печени (в жёлчи обнаруживается до 30% введённой дозы). В асцитической жидкости концентрация хлорамфеникола может быть выше, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация наблюдается в стекловидном теле, роговице, радужной оболочке, внутриглазной жидкости, в крови плода при приёме его беременной. В грудном молоке его уровень в два раза меньше - до 50%. Хлорамфеникол проникает внутрь клетки, что обеспечивает его эффективность при риккетсиозах, бруцеллёзе.

Биотрансформируется в печени; метаболиты хлорамфеникола антимикробным действием не обладают. При нарушении функции печени интенсивность его метаболизма замедляется, что способствует удлинению периода полувыведения.

Т_1/2 у взрослых составляет 3,5-5 ч, у детей - 3-6,5 ч.

Выводится хлорамфеникол путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (10% в активной форме, 90% в виде водорастворимого неактивного хлорамфеникол глюкуронида). Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может применяться у больных с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку в этом случае в основном удлиняется время циркуляции в крови его нетоксичного метаболита. Опасно (хотя иногда необходимо) использование хлорамфеникола у новорождённых. Низкая фильтрационная функция почек у новорождённых способствует удлинению времени циркуляции препарата в крови, а недостаточность печёночной глюкуронилтрансферазы ведёт к увеличению концентрации его активной фракции.

Нежелательные лекарственные реакции

Хлорамфеникол - высокотоксичный препарат; довольно высока вероятность токсических осложнений, так как они обычно возникают при концентрации препарата в крови выше 25 мкг/мл, являющейся максимальной терапевтической. Хлорамфеникол угнетает кроветворение, вызывая гипопластические анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ретикулоцитопению. Крайне редко (1:10-40 000 больных) приводит к развитию необратимой, потенциально фатальной апластической анемии, развивающейся через 6-8 нед после однократного и даже местного приёма.

У новорождённых и недоношенных детей может развиваться интоксикация неметаболизированным хлорамфениколом, так называемый серый коллапс. Клинические проявления серого коллапса: гипотермия, коллапс, серая окраска кожи, рвота, жидкий стул. Летальность составляет 40%.

Описаны случаи гепатотоксического и нейротоксического (периферические нейропатии, неврит зрительного нерва) действия хлорамфеникола; также может вызывать диспепсические явления при назначении внутрь.

Показания

Применение хлорамфеникола ограничено из-за его способности вызывать тяжёлые нежелательные реакции (в первую очередь - гематологические) и вторичной резистентности многих возбудителей. Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций, при всех приведённых ниже показаниях хлорамфеникол рассматривается как резервный антибиотик при следующих заболеваниях: бактериальный менингит, абсцесс мозга, интраабдоминальные и тазовые инфекции, генерализованные формы сальмонеллёза, брюшной тиф, риккетсиозы, газовая гангрена.

Взаимодействие с другими препаратами

Комбинация хлорамфеникола с пенициллинами и цефалоспоринами целесообразна при сальмонеллёзной инфекции; хлорамфеникол также сочетается с макролидами, полиеновыми антибиотиками. При его сочетании с фенобарбиталом, дифенином и другими индукторами печёночных ферментов ускоряется метаболизм препарата и снижается его концентрация в крови и тканях.

АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламиды - производные сульфаниловой кислоты, имеют одинаковый спектр действия, основные различия между препаратами определяются особенностью их фармакокинетики.

Парааминобензойная кислота (ПАБК) необходима большинству микроорганизмов для синтеза фолиевой кислоты, которая используется микробной клеткой для образования нуклеиновых кислот. Сульфаниламиды - структурные аналоги-конкуренты ПАБК. Антимикробная активность сульфаниламидов определяется их сродством к рецепторам микробных клеток (т.е. способностью конкурировать за рецепторы с ПАБК). При этом опасности повреждения клеток макроорганизма нет, поскольку в них не происходит синтеза фолиевой кислоты (человек получает её только с пищей). Механизм действия сульфаниламидов объясняет их низкую эффективность в средах с высоким содержанием ПАБК (гной, очаг тканевой деструкции). Большинство микроорганизмов не может утилизироватъ фолиевую кислоту

из окружающей среды, в связи с чем по природной антимикробной активности сульфаниламиды являются препаратами широкого спектра действия. Клиническое применение чаще имеет комбинация с триметопримом. Являясь структурным аналогом птеридиновой части фолиевой кислоты, триметоприм нарушает следующий этап синтеза нуклеиновых кислот - восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки) и потенцирует действие сульфаниламидов. Таким образом проявляется синергизм между обоими компонентами ко-тримоксазола; эта комбинация обладает бактерицидным действием. Применяют следующие комбинированные препараты триметоприма с сульфаниламидами:

сульфаметоксазол + триметоприм (ко-тримоксазол, бисептол);

сульфаметрол + триметоприм (лидаприм);

сульфамонометоксин + триметоприм (сульфатон).

Соотношение сульфаниламида и триметоприма 5:1. В отличие от сульфаниламидов ко-тримоксазол обеспечивает не только бактериостатический, но и бактерицидный эффект.

Спектр действия сульфаниламидов

Сульфаниламиды имеют широкий спектр антимикробной активности: микроорганизмы (стрептококк, стафилококк, пневмококк, менингококк, гонококк, кишечная палочка, сальмонелла, холерный вибрион, сибиреязвенная палочка, гемофильная палочка), крупные вирусы (возбудители трахомы, пситтакоза, орнитоза, пахового лимфогранулематоза), простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы, патогенные грибы, актиномицеты, кокцидии, гистоплазмы).

Умеренно чувствительны энтерококк, стрептококк зеленящий, клебсиелла, протей, клостридия, пастерелла (в том числе возбудитель туляремии), бруцелла, микобактерия лепры, лейшмани.

Комбинированные препараты (сульфаниламиды + триметоприм) активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных кокков: стафилококков (включая некоторые умеренно метициллинрезистентные стафилококки), пневмококков, менингококков, моракселлы, энтеробактерий (E. coli, протеи, шигеллы, сальмонеллы, и другие); H. influenzae (включая некоторые ампициллинустойчивые штаммы), пневмоцист, токсоплазм и ряда других микроорганизмов.

В настоящее время значительно возросло количество штаммов микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам, что ограничивает их применение. К препаратам данной группы устойчивы энтерококки, синегнойная, коклюшная, дифтерийная палочка, микобактерии туберкулёза, бледные спирохеты, лептоспиры и анаэробы.

Фармакокинетика

Основной путь введения сульфаниламидов пероральный, ко-тримоксазол имеет парентеральные формы для внутривенного и внутримышечного введения; применяются также препараты наружно в виде мазей, глазных капель. При приёме внутрь всасываются в тонком кишечнике, причём скорость и полнота всасывания прямо зависят от липофильности сульфаниламида. Ко-тримоксазол хорошо всасывается при приёме внутрь. Биодоступность - 90-100%. Максимальная концентрация в плазме крови развивается через 2-4 ч.

Не всасываются «утяжелённые» сульфаниламиды - сульфагуанидин (сульгин*), фталилсульфатиазол (фталазол*), оказывающие при приёме внутрь местное антимикробное действие.

Для уменьшения интенсивности ацетилирования сульфаниламидов в ЖКТ их запивают щелочными растворами.

Связь сульфаниламидов с белками определяет длительность их действия. Связь компонентов (триметоприм и сульфаметоксазол) с белками плазмы крови составляет 45% и 66% соответственно. Более существенным фактором, влияющим на время циркуляции препарата в крови, является его способность к реабсорбции в почках. Сульфаниламиды, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все сульфаниламиды хорошо проникают в ткани, причём препараты короткого действия проникают быстрее, чем сульфаниламиды пролонгированного действия. Терапевтические концентрации сульфаниламидов обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях лёгких, печени, почек. В плевральной, асцитической и синовиальных жидкостях концентрация сульфаниламидов составляет 50-80% от плазменной. Все сульфаниламиды (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через ГЭБ, создавая в цереброспинальной жидкости терапевтические концентрации. Концентрация препаратов длительного действия в жёлчи продолжительное время выше, чем в плазме.

Метаболизм сульфаниламидов происходит в печени, в меньшей степени в желудке, кишечнике, почках. Основной путь биотрансформации - ацетилирование. Активность ацетилирования сульфаниламидов зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особенностей ферментных систем микроорганизма («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Второй путь биотрансформации сульфаниламидов, реализующийся только в печени, - глюкуронизация. Глюкуроновые метаболиты хорошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются. Их антимикробная активность значительно ниже, чем у неметаболизированных сульфаниламидов. Для сульфадиметоксина глюкуронизация - основной путь биотрансформации, в связи с

чем при использовании этого препарата отсутствует опасность развития осложнений, связанных с кристаллурией. У новорождённых этот препарат не может применяться, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы приводит к длительной циркуляции и высокой концентрации в крови неметаболизированного препарата, создавая опасность интоксикации.

Сульфаниламиды выводятся из организма с мочой в неизменённом виде либо в виде указанных выше парных эфиров и с жёлчью.

Для лечения инфекции мочевых путей целесообразно назначать сульфаниламиды, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся, т.е. препараты короткого действия. При ощелачивании мочи увеличивается ионизация сульфаниламидов, растворимость в воде, снижается реабсорбция, что уменьшает вероятность кристаллурии и способствует поддержанию в моче высоких концентраций сульфаниламидов.

Для обеспечения стойкой щелочной реакции мочи рекомендуется ощелачивающее питьё (достаточно назначения соды по 5-10 г/сут), для улучшения растворимости метаболитов сульфаниламидов лечение ими следует проводить на фоне повышенной водной нагрузки.

Нецелесообразно во время лечения употреблять кислые продукты питания (лимон, клюквенный сок). Особенно существенны эти рекомендации при использовании сульфаниламидов, образующих большое количество плохо растворимых ацетилированных метаболитов (сульфаниламид, сульфадимезин, сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин).

При нарушении выделительной функции почек замедляется экскреция метаболизированных и активных фракций сульфаниламидов, что увеличивает опасность развития токсических эффектов. При умеренных проявлениях почечной недостаточности следует уменьшать суточные дозы препаратов и увеличивать интервалы между приёмами.

Нежелательные лекарственные реакции

Могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота) и диарея. Реже отмечаются гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность. Особенно часто (45-65% случаев) сыпь и лейкопения отмечаются у пациентов со СПИДом. Высок риск аллергических реакций, развития синдромов Лайелла и Стивен- са-Джонсона. Вероятность токсических и аллергических осложнений применения сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек.

Одно из наиболее опасных осложнений терапии сульфаниламидами - кристаллизация ацетилированных метаболитов в почках и моче-

выводящих путях. У новорождённых и грудных детей сульфаниламиды могут вызывать метгемоглобинемию за счёт окисления фетального гемоглобина. Опасно использование сульфаниламидов при гипербилирубинемии, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белками, могут способствовать реализации его токсического действия.

При использовании ко-тримоксазола может развиваться картина недостаточности фолиевой кислоты (нарушение кроветворения, гипотрофия, поражения ЖКТ). Для лечения этих осложнений может применяться фолиевая кислота.

Показания

• Пневмоцистная пневмония у больных со СПИДом (лечение и профилактика).

• Инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит, нетяжёлые стафилококковые инфекции).

• Нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллёз.

Препараты данной группы могут применяться при кишечных инфекциях: шигеллёзе, сальмонеллёзе, диарее путешественников, однако большинство шигелл и сальмонелл резистентно к ко-тримоксазолу.

Противопоказания

Сульфаниламиды не следует назначать при аллергии на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидовые диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины. Не применяется при беременности (особенно в I и III триместрах), у детей до 2 мес. Конкуренция сульфаметоксазола с билирубином за связывание с белками плазмы и высокие концентрации свободного сульфаметоксазола повышают риск развития ядерной желтухи у новорождённых. Проникая в грудное молоко, сульфаметоксазол может вызвать ядерную желтуху у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Триметоприм нарушает метаболизм фолиевой кислоты. Допустимо применение ко-тримоксазола у детей с 4-6-недельного возраста, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей.

Противопоказаны при тяжёлой почечной недостаточности (ко-тримоксазол не следует применять при CL креатинина <20 мл/мин), при тяжёлых нарушениях функции печени. Не применяются при мегалобластической анемии, связанной с дефицитом фолиевой кислоты.

Взаимодействия с другими препаратами

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 26-18.

Таблица 26-18. Лекарственные взаимодействия ко-тримоксазола

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и др.) эффективна комбинация сульфаниламидов длительного действия с производными аминосалициловой кислоты - месалазином, салазодиметоксином*. Эти препараты, практически не всасываясь, расщепляются в просвете толстого кишечника до сульфаниламидов, обеспечивающих антимикробное действие, и остатка аминосалициловой кислоты, оказывающей противовоспалительный эффект.

Снижают эффективность сульфаниламидов препараты, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК (бензокаин, прокаин, прокаинамид). Антагонистом ко-тримоксазола является фолиевая кислота. Нецелесообразно также на фоне лечения сульфаниламидами употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК, - зелё- ные части растений (цветная капуста, шпинат, морковь, помидоры, бобовые).