Нейротропные средства центрального типа действия

Общая фармакология

Фармакология - это наука о взаимодействии химических со­единений с живыми организмами. В основном фармакология изучает ле­карственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний. Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых эффективных лекарствен­ных средств. История фармакологии столь же продолжительна, как и история человечества. Во времена первобытно-общинного строя в качестве лекарств использовали главным образом растения, под­ражая животным или случайно наблюдая за эффектами действия тех или иных растений. Феодальный строй характеризуется общим упадком науки и культуры; приостановился и прогресс в области лекарствоведения. Фармакология как наука начала развиваться при капиталистическом строе в конце XVIII - начале XIX века. Это проявилось, прежде всего, в том, что для анализа действия лекарственных средств стали использовать экспериментальные методы. В Древней Руси значительный период времени основными советчиками в использовании лекарственных средств были странники, знахари, волхвы. Большое значение в развитии лекарствоведения имели реформы Петра 1. Так, специальным указом в Москве были открыты 8 аптек, за пределами которых торговать лекарствами было запрещено. Основные отечественные руководства по лекарствоведению появились только после открытия университетов, в которых стали препода­вать эту дисциплину. Большая заслуга в становлении отечественной фармакологии принад­лежит профессорам Р. Бухгейму, А. П. Нелюбину, А. А. Иовскому, А. А. Соколовскому. Интерес к фармакологии И. П. Павлов сохранил в течение всей жизни. Он по праву считается одним из основоположников психофарма­кологии. В России первая Государственная гражданская фармакопея (Pharmacopoea Rossica) на латинском языке была составлена в 1778 году. Фармакопея представляет собой свод стандартов и норм, определяю­щих качество лекарственных средств. На основе нормативов, приведенных в национальных фармакопеях, осуществляется контроль за производством и применением препаратов в соответствующей стране. В фармакопее при­ведены характеристики отдельных лекарственных форм, физические и хи­мические свойства лекарственных веществ и препаратов, указаны физико-­химические, химические, фармакологические и биологические способы хранения их доброкачественности,списки ядовитыхи сильнодействую­щих веществ (списки А и Б), таблицы высших разовых и суточных доз и сильнодействующих лекарственных средств, таблицы капель и др., а также условия и сроки хранения веществ, способы изготовления лекарственных форм, биологи­ческой стандартизация. Создание лекарственных средств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых абсолютно необходимо при «конструировании» новых препаратов. Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям: химический синтез препаратов: А. Направленный синтез: 1) воспроизведение биогенных веществ; 2) создание антиметаболитов; 3) модификация молекул соединений с известной биологической актив­ностью; 4) сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами; 5) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме. Б. Эмпирический путь: 1) случайные находки; 2) «скрининг». Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: 1) животного происхождения; 2) растительного происхождения; 3) из минералов. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Понятие о рецепторах, типы рецепторов, строение, значения. Лекарственные средства взаимодействуют с субстратами. Активные группировки макромо­лекул субстратов, с которыми связывается вещество, получили название рецепторы. Рецепторы, обеспечивающие основное действие веществ, называются специфическими.Так, в субсинаптических мембранах у оконча­ний холинергических волокон находятся холинорецепторы. Они взаимо­действуют с медиатором ацетилхолином и веществами, действующими подобно ацетилхолину (с так называемыми холиномиметиками), а также с антагонистами ацетилхолина (холиноблокаторами). Считают, что холино­рецепторы имеют белковую природу. Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецептора­ми вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами 1. Чаще всего это стимулирующее влияние, реже - угнетающее. Вещества, не вызывающие эффекта при взаимодейст­вии с рецепторами, но уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называют антагонистами 2. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, речь идет о конкурентных антаго­нисrах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специ­фическому рецептору, но взаимосвязанные с ним - о неконкурентных анта­гонистах. Если одно и то же соединение обладает одновременно свойствами агониста и антагониста, то его обозначают частичным агонистом, или агонистом - антагонистом. Вместе с тем существуют и так называемые неспецифические рецеп­торы, не связанные функционально со специфическими. К ним можно от­нести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие рецепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места поте­ри» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только специ­фические рецепторы; неспецифические рецепторы удобнее обозначать как «места неспецифического связывания». Реакция «вещество - рецепторы» осуществляется за счет развития межмолекулярных связей. Один из наиболее прочных видов связи - кова­лентная связь. Она известна для небольшого числа препаратов (пеницил­лин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростати­ческого взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют гидрофобные вза­имодействия, а также водородные связи. Если вещество взаимодействует только с функционально однознач­ными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие ре­цепторы, действие такого вещества считают избирательным. Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это определяется наличием определенных функци­ональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, т. е. их комплементарностью.

Фармакокинетика лекарственных веществ. Ее значение. Доза. Определение. Виды доз. Терапевтическая широта. Фармакокинети­ка - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организ­ме, метаболизме и выведении веществ. Действие лекарственных средств в очень большой степени определя­ется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период, и увеличиваются степень и длительность эффекта. Дозой называют количество вещества на один прием. Обычно обозна­чается как разовая доза. Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (рго dosi), но и в суточной дозе (рго die). Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (на­пример, 1 мг /кг; 1 мкг /кг). В отдельных случаях предпочитают дозиро­вать вещества, исходя из величины поверхности тела. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают на­чальный биологический эффект, называют пороговыми, или мини­мальными действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в ко­торых препараты оказывают необходимое фармакотерапевтическое дейст­вие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы. Выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма то­ксические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении химиотерапев­тических средств. Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) пре­вышает последующие. Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие наркотики), основное значение имеет их концентрация во вды­хаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

Пути введения лекарственных веществ. Сравнительная характеристика. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ. К энтеральным пу­тям относятся: введение через рот, под язык, в двенадцатиперстную киш­ку, в прямую кишку (ректально). Самый распространенный путь введения - через рот (рег os). Это наи­более удобный и простой путь введения. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание (абсорбция) ряда веществ происходит частично из желудка. Однако подавляющее большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонком кишечнике. Известны следующие основные механизмы всасывания. 1. Пассивная диффузиячерез мембрану клеток. Определяется градиен­том концентрации веществ. Таким путем всасываются липофильные вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. 2. Фильтрациячерез поры мембран. Зависит она от гидростатического и осмотического давления. 3. Активный транспорт. В этом процессе участвуют транспортные сис­темы клеточных мембран. Активный транспорт характеризуется избиратель­ностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (Метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пи­римидинов. 4. пиноцитоз. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузы­рек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где пу­тем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. При введении вещества под язык - сублингвально (в таблетках, гра­нулах, каплях) всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя печеночный барьер и не кон­тактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублин­гвально назначают некоторые вещества с высокой активностью, доза которых невелика. Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что дает возмож­ность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения. При введении в прямую кишку (рег rectum) вещества поступают в кровоток, минуя печень. Кроме того, они не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. В связи с этим точность дозировки при ректальном применении препаратов выше, чем при введении через рот. Всасывание их происходит путем простой диффузии. Ректально лекарствен­ные средства назначают в суппозиториях или в лекарственных клизмах (объем 50 мл). Если вещества оказывают раздражающее влияние, их ком­бинируют со слизями. К парентеральным путям введения относят подкожный, внут­римышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный.

МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Действие вещества, возникающее на месте его приложения, назы­вают местным. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается край­не редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо ока­зывать рефлекторное влияние. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Ре­зорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры. При местном и резорбтивном действии лекарственные средства ока­зывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализу­ется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При реф­лекторном воздействии вещества влияют на экстро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно. В зависимости от прочности связи «вещество - рецептор» различают обратимое Действие (характерное для большинства веществ) и необратимое. Если вещество взаимодействует только с функционально однознач­ными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие ре­цепторы, действие такого вещества считают избирательным.

Фармакодинамика лекарственных веществ. Основные вопросы фармакодинамики - где и каким образом действу­ют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты – благодаря усовершенствованию методических приемов решаются не только на систем­ном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и суб­молекулярном уровнях. Так, например, для нейротропных средств устанав­ливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для метаболических ядов выясняется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно.

МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ, СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. Большинство лекарственных средств подвергается в организме 6ио­трансформации. В биотрансформации ле­карственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важ­нейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для орга­низма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация- это превращение веществ за счет окисления, восстанов­ления и гидролиза. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества. Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Конъюгация- это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений. В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарст­венные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомаль­ных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Известны и специальные ингибиторы различных ферментов, как микросо­мальных (левомицетин, бутадион), так и немикросомальных (антихолин­эстеразные средства, ингибиторы моноаминоксидазы и др.). Они пролонги­руют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Вместе с тем имеются соединения (например, фенобарбитал), которые повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенаце­тин < фенетидин), изменению характера их действия (одним из метабо­литов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противо­туберкулезной активностью), а также превращению одного активного сое­динения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Отрицательное действие лекарственных веществ на организм. Влияние лекарственных веществ на плод и новорожденного. Привести примеры. К проявлениям побочного эффекта неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при ис­пользовании в качестве противоэпилептическогo средства может быть при­чиной сонливости. Обезболивающий препарат морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров ЖКТ. Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первич­ное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражаю­щем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побоч­ное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влия­ниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры анти­биотиками). Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки, эндокринные железы и т. д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия). К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными вещества­ ми, относятся также аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. В их формировании участвуют иммунные процессы. Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательные влияния на плод. К таким влияниям относится тератогенное действие веществ, которое приводит к рожде­нию детей с различными аномалиями. Женщинам в первые 2-3 мес беременности, когда у эмбриона формируются основ­ные органы, рекомендуется воздерживаться от приема лекарственных средств без абсолютных к тому показаний. Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считают первый триместр (особенно период 3-8 нед беременности), т. е. период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона. Вместе с тем следует учитывать, что лекарственные вещества могут оказывать на эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза, что не относится к тератогенному действию. Его можно расценивать как побочное или токсическое действие лекарст­венных средств. Оно может проявляться в разные стадии беременности. Если такие эффекты возникают до 12 нед беременности, их называют эмбриотоксическим, в более поздние сроки - фетотоксиче­скими. При назначении препаратов беременным следует учитывать, что в слу­чае их прохождения через плаценту они могут оказывать неблагоприятное влияние на плод. Так, например, стрептомицин, назначаемый беременной женщине, способен вызвать глухоту у плода. Тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода. У матери, страдающей морфинизмом, новорожденный так­же может обладать физической зависимостью к морфину. Если перед ро­дами роженице дают антикоагулянты, возможно возникновение кровоте­чений у новорожденного. Вместе с тем следует учитывать возможность попадания лекарствен­ных средств новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них неблагоприятное влияние. Так, например, пенициллин может вызы­вать аллергические реакции, сульфаниламиды - гемолитическую анемию, антикоагулянты - кровоточивость. При создании новых лекарственных средств следует также иметь в виду потенциальную возможность таких серьезных отрицательных эффек­тов, как химическую мутагенность и канцерогенность.

Лекарственная зависимость (психическая и физическая). К некоторым веществам (обычно к нейтротропным) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физи­ческую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимостипрекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психи­ческих изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными сомати­ческими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения. Профилактика и лечение лекарственной зависимости является серьезной медицинской и социальной проблемой

Фармакодинамика

Лекарственные вещество

Синергизм

Сенсибилизация

Фармакокинетика

Лекарственные ср-во

Антагонисты

Привыкание

Рефлекторная

Лак/препарат

Лек/зависимость

Эйфорию

Резорбтивное

Несовместимость

Кумуляция

Профелак/терапия

 

Частная фармакология

Анестезирующие, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие средства. Механизм действия. Показания. Побочные эффекты. Анестезирующие средствавызывают местную потерю чувствитель­ности. В первую очередь они устраняют чувство боли, в связи, с чем их используют главным образом для местного обезболивания (анестезия). При углублении анестезии выключаются температурная и другие вид чувствительности, в последнюю очередь - рецепция на прикосновение и давление. Воздействуя на окончания чувствительных нервов и нервные волокна, анестетики препятствуют генерации и проведению возбуждения. Они действуют на мембраны нервных волокон. Блок проведения по аксонам связан с тем, что анестетики сни­жают проницаемость их мембраны для ионов натрия и калия. Это пре­пятствует образованию потенциала действия и, следовательно, проведению импульсов. К числу важных характеристик относятся низкая токсичность и минимальные побочные эффекты. Анестетики используют для получения разных видов анестезии. Вяжущие средства относят к противовоспалительным препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеток. Образующаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения и чувство боли ослабе­вает. Кроме того, происходят местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса. Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы:а) органические:отвар коры дуба, танин; б) неорганические: свинца ацетат, цинка окись, Висмута нитрат основной, цинка сульфат, квасцы, меди сульфат, серебра нитрат. Используют местно при ожогах и вводят внутрь при отравлении солями тяжелых металлов и солями алкалоидов (если они находятся в просвете желудка). ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА, покрывая слизистые оболочки, препят­ствуют раздражению окончаний чувствительных нервов. К обволакивающим веществам относятся слизь из крахмала, слизь из семян льна и др. Их применяют в основном при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами. Адсорбирующие средства при нанесении на кожу или слизистые оболочки они адсорбируют на своей поверхности химические соединения и тем самым предохраняют окончания чувствительных нервов от их раздражающего действия. Кроме того, покрывая тонким слоем, кожный покров или слизистые оболочки, механически защищают окончания чувствительных нервов.

Средства, раздражающие кожу и слизистую оболочку. Механизм действия. Применение. Раздражающие средства: горчичная бумага, ментол, масло терпентинное очищенное, раствор аммиака. Препараты этой группы воздействуют стимулирующим образом на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек. Горчичная бумага (горчичник) покрыта тонким слоем обезжи­ренной черной горчицы. Раздражающее действие ее связано с горчичным эфирным маслом. При смачивании горчич­ника теплой водой (по выше 40С) под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфир­ного масла, которое обладает выраженным раздражающим действием. Применяют горчичники чаще всего при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, невралгиях, миальгиях. Назначают указанные раздражающие вещества с двумя целями. Во-первых, для подавления ощущений боли в области пораженного органа или ткани. Это так называемое «отвлекающее» действие. Во-вторых, для улучшения трофики внутренних органов (тканей), вовлеченных в патоло­гический процесс. Возможно, что «отвлекающее» действие объясняется взаимодействием центральной нервной системе двух потоков возбуждения - с патологи­чески измененных внутренних органов и с кожной поверхности на месте действия раздражающих веществ. При этом восприятие афферентной импульсации с висцеральных органов ослабляется. При воздействии раздражающих средств в централь­ной нервной системе освобождаются вещества типа энкефалинов и эндор­финов, обладающие болеутоляющим действием. Кроме того раздражающие средства оказывают положительное трофическое влияние на внутренние органы. Это связано с рядом механизмов. Трофическое влияние может осуществляться путем обычного кожно-висцерального рефлекса. Возбуждение при втором варианте идет от рецепторов кожи к внутренним органам, минуя ЦНС. Благоприятную роль для трофики должно также играть «отвлекающее» действие раздражающих веществ, понижающее болевые ощущения. Определенное значение имеет освобождение при раздражении кожи биологически активных веществ (гистамин и др.). Некоторые раздражающие средства при воздействии на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек наряду с отмеченными эффектами вызывают рефлекторные изменения деятельности сердца, сосудистого тонуса и дыхание. К таким препаратам относятся ментол и соединения аммиака. Ментол - основной компонент эфирного масла мяты перечной. Оказывает избира­тельное возбуждающее влияние на солодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменяться незначитель­ной анестезией. Рефлекторно ментол изменяет тонус сосудов. Это касается как поверхностных сосудов, так и сосудов более глубоко расположенных тканей и внутренних органов. Применяют ментол при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей (в виде капель, смазывания, интратрахеальных вливаний, ингаляции). Он является основным ингредиентом валидола, который назначают под язык при стенокардии. Препарат рефлекторно со слизистой оболочки полости рта расширяет спазмирован­ные сосуды сердца. Ментол используют и накожно для растирания при невралгиях, миальгиях, артралгиях. При мигрени его втирают в область висков. Выраженным раздражающим свойством обладает аммиак. Вдыхание паров раствора аммиака (нашатырный спирт) приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Растворами аммиака пользуется для ингаляции при обмороках, опьянении. Еще применяют для обработки рук хирурга. Он еще обладает дезинфицирующими свойствами.

Холиномиметические средства. Классификация. Мускарино-холиномиметики. Фармакодинамика. Действие на функции глаза. Показания. Побочные эффекты. М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. «Эталоном» таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным действием в отношении м-холинорецепторов. В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин. Пилокарпин получен син­тетически, является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных холинергических нервов (повышение скорости проведения по предсердию (брадикардия, остановка сердца и др.), расширение сосудов скелетных мышц и слюнных желез, повышение моторики и тонуса мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, ресничной мышцы глаза, повышение секреции желез бронхов, ЖКТ). Пило­карпин суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют в связи с высокой токсичностью. Ацеклидин - м-холиномиметик прямого действия. Применяют для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки. При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Никотино-холиномиметики. Механизм действия. Применение. Фармакодинамика никотина. К этой группе относятся алкалоиды никотин. Он терапевтической ценности не представляет. Он используется в экспе­риментальной фармакологии для анализа действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармако­динамики и фармакокинетики никотина имеет особое значение. Последнее важно и в токсикологическом отношении. Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холи­норецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегета­тивных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионар­ных нейронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморе­цепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуж­дением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина. В малых дозах никотин возбуждает н-холинореактивные структуры хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воз­действия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу. Значительное влияние никотин оказывает и на центральную нервную систему. При этом также наблюдается двухфазность действия: при примене­нии вещества в малых дозах преобладает фаза возбуждения, а в больших - ­торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах вызывает судороги. Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия. Частота сердечных сокращений сначала замедляется, затем учащается. При низких дозах никотина артериальное давление повышается. Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышена. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника. Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повы­шена, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание. Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покро­вов. Большая часть его обезвреживается в организме, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10-15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами. При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического брон­хита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидность лиц, злоупотребляющих курением табака.

Мускарино- и никотино-холиномиметические средства прямого типа действия. Фармакодинамика. Показания. Побочные эффекты. К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Аце­тилхолин являющийся медиатором в холинергических синапсах. В ка­честве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычно в виде хлорида) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии. Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают м-холиномиметические эффекты: сердце (повышение скорости проведения по предсердию; брадикардия, остановка сердца и т.д.); сосуды (расширение сосудов скелетных мышц, слюнных желез); гладкие мышцы (повышение моторики и тонуса мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, ресничной мышцы глаза; расслабление сфинктеров ЖКТ, мочевого пузыря); железы (повышение секреции желез бронхов, ЖКТ, потовых, слюнных, носоглоточных). Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпати­ческих) также имеет место, но оно маскируется м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в значительных дозах вместо снижения АД вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецеп­торов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В ЦНС также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи. В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина карбахолин. Отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно продолжительно (в тече­ние 1-11/2 ч). Карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое влияние, но стимулирует также освобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолнна. Опреде­ляется он влиянием на м- и н-холинорецепторы. Применяют карбахолин иногда при повышен­ном внутриглазном давлении (при глаукоме).

Мускарино- и никотино-холиномиметические средства косвенного типа действия (антихолинэстеразные). Фармакодинамика. Показания. Применение. Побочные эффекты. Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном фер­ментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных ко­личествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране. Ацетилхолинэстераза взаимодействует с ацетилхолином преимущест­венно в двух участках своей молекулы - в анионном и эстеразном центрах. С анионным центром за счет элект