Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs)

Г.

Оглавление

1. Методология……………………………………………………… ….2

2. Определение, диагностические критерии и классификация сахарного диабета………………………………………………… …5

3. Моногенные формы сахарного диабета………………………9

3.1. Неонатальный сахарный диабет………………………… …10

3.2 Сахарный диабет тип MODY…………………… ……………..12

4. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом…..19

5. Список литературы 23

 

 

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (Таблица 1):

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Метаанализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Не аналитические исследования (например: описание случаев, серий случаев)
	Мнение экспертов

 

Методы, использованные для анализа доказательств:

- обзоры публикуемых мета-анализов;

- систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (таблица 2):

Сила	Описание
A	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую примененимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, Или группа доказательств, включающие результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
B	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
E	Доказательства уровня 3 или 4. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

 

Диагностические критерии

Диагностические критерии сахарного диабета основываются на изменении показателей глюкозы в крови и наличии или отсутствия симптомов (Е).

Существует три способа лабораторной диагностики сахарного диабета (табл. 3).

- При сахарном диабете не 1 типа у детей характерные симптомы: полиурия, полидипсия, нарушение зрения, снижение массы тела в сочетании с глюкозурией и кетонурией отмечаются в 30% (С).

- Диагноз обычно быстро подтверждается при выявлении значимого повышения уровня гликемии. При этом в случае наличия кетоновых тел в крови и моче показана срочная терапия. Ожидание следующего дна для подтверждения гипергликемии может быть опасным и способствовать быстрому развитию кетоацидоза.

 

Таблица 3. Критерии диагностики сахарного диабета (ISPAD, 2009)

- Симптомы СД в сочетании со случайным выявлением концентрации глюкозы ≥11,1 ммоль/л* в плазме крови. Случайным считать выявление в любое время дня без учета времени, прошедшего после последнего приема пищи

или

- Уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥7,0 ммоль/л**. Состояние натощак определяется как отсутствие приема пищи не менее 8 ч.

или

- Уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки ≥11,1 ммоль/л при проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Для нагрузки используется эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, или в дозе 1,75 г/кг массы тела до максимальной дозы 75 г.

*В капиллярной цельной крови ≥11,1 ммоль/л, для венозной цельной крови — ≥10,0 ммоль/л.

**≥6,3 как для венозной, так и для капиллярной цельной крови.

- ОГТТ не проводится в случаях, когда случайное исследование гликемии в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД. (Е). В сомнительных случаях проводится длительное наблюдение с периодическим повторным тестированием.

- Больным, не имеющим симптомов СД, диагноз можно поставить только на основании дважды достоверно установленной гипергликемии.

Диагностические критерии исследования уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН):

Ú ГПН <5,6 ммоль/л — нормальный уровень;

Ú ГПН 5,6–6,9 ммоль/л — нарушенная гликемия натощак (НГН);

Ú ГПН ≥7,0 ммоль/л — предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

Диагностические критерии результатов ОГТТ — по уровню глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки (ГП 2 ч):

Ú ГП 2 ч < 7,8 ммоль/л — нормальная толерантность к глюкозе;

Ú ГП 2 ч 7,8–11,0 ммоль/л — нарушение толерантности к глюкозе (НТГ);

Ú ГП 2 ч ≥11,1 ммоль/л — предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии нарушений углеводного обмена между нормальным его состоянием и сахарным диабетом с развитием любой формы СД (Е).

Классификация сахарного диабета (табл.4).

Таблица 4. Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ISPAD, 2009)

I. Сахарный диабет 1 типа(СД1) может манифестировать в любом возрасте, но наиболее часто — в детском и юношеском. А. Аутоиммунный сахарный диабетхарактеризуется деструкцией β-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной инсулинозависимостью, тяжелым течением с тенденцией к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости — HLA B. Идиопатический сахарный диабеттакже протекает с деструкцией β-клеток и склонностью к кетоацидозу, но без признаков аутоиммунного процесса (специфических аутоантител и ассоциации с HLA-системой). Эта форма заболевания характерна для пациентов африканского и азиатского происхождения

II. Сахарный диабет 2 типа(СД2) — наиболее распространенный среди взрослых тип СД, характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью с нарушениями как секреции, так и действия инсулина: от преобладающей инсулинорезистентности с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта в сочетании или без сочетания с инсулинорезистентностью

III. Другие специфические типы сахарного диабета.В этот раздел включают ряд нозологически самостоятельных форм диабета (в основном это наследственные синдромы с моногенным типом наследования), объединенных в отдельные подтипы. A. Генетические дефекты функции β-клеток:1. Хромосома 12, HNF-1α (MODY3) 2. Хромосома 7, глюкокиназа (MODY2) 3. Хромосома 20, HNF-4α (MODY1) 4. Хромосома 13, инсулиновый промоторный фактор — IPF -1 (MODY4) 5. Хромосома 17, HNF-1Я (MODY5) 6. Хромосома 2, NeuroD1 (MODY6) 7. Митохондриальная ДНК-мутация 8. Хромосома 6, KCNJ11 (Kir6.2), ABCC8 (Sur 1). 9. Некоторые другие, причина которых — моногенные дефекты синтеза инсулина. B. Генетические дефекты действия инсулина:1. Резистентность к инсулину типа А 2. Лепречаунизм (синдром Донохью) 3. Синдром Рабсона–Менделхолла, 4. Липоатрофический диабет 5. Некоторые другие формы диабета, возникающие вследствие мутации гена рецептора инсулина. Клинически — нарушения углеводного обмена от умеренной гипергликемии и гиперинсулинемии до явного сахарного диабета. Синдром Донохью и синдром Рэбсона–Менделхолла манифестируют в детском возрасте и проявляются резко выраженной резистентностью к инсулину. С. Заболевания экзокринной части поджелудочной железы1.Панкреатит 2.Травма, панкреатэктомия 3. Новообразования поджелудочной железы 4. Кистозный фиброз (муковисцедоз) 5. Гемохроматоз 6. Фибро-калькулезная панкреатопатия 7. Некоторые другие нозологически различные заболевания, при которых наряду со значительными нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы наблюдается и недостаточность секреторной функции островковых клеток. D. Эндокринопатии1. Акромегалия 2. Синдром Кушинга 3. Глюкагонома 4. Феохромоцитома 5. Гипертиреоз 6. Соматостатинома 7. Альдостерома 8. Некоторые другие вследствие контринсулярного действия выделяемых в избыточном количестве гормонов могут приводить к истощению функциональных компенсаторных резервов β-клеток поджелудочной железы. Е. Диабет, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами1. Вакор 2. Пентамидин 3. Никотиновая кислота 4. Глюкокортикоиды 5. Тиреоидные гормоны 6. Диазоксид 7. β-адренергические агонисты 8. Тиазиды 9. Дилантин 10. α-интерферон 11. Другие препараты. Механизмы их действия различны: ухудшение действия инсулина на периферии, усиление имеющейся инсулинорезистентности. В детском возрасте наибольшее значение имеет применение α-интерферона, под влиянием которого может развиться аутоиммунный диабет с выраженной абсолютной недостаточностью инсулина. F. Инфекции1.Врожденная краснуха 2. Цитомегаловирус 3. Другие. Под действием β-токсических вирусных инфекций происходит деструкция β-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Непосредственное поражение вирусом островкового аппарата встречается редко. G. Редкие формы сахарного диабета1. Синдром ригидного человека («Stiff-man» syndrome) — аутоиммунное заболевание ЦНС, характеризующееся ригидностью аксиальных мышц с болезненным их спазмом, при котором выявляются антитела к глютаматдекарбоксилазе и почти в 50% случаев развивается сахарный диабет) 2. Синдром полиэндокринной аутоиммунной недостаточности I и II (APS I и II) типов 3. Другие заболевания с образованием аутоантител к рецепторам инсулина — системная красная волчанка, пигментно-сосочковая дистрофия кожи (acanthosis nigricans). При этом может наблюдаться выраженная резистентность к инсулину. H. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетомСахарный диабет может быть компонентом многих генетических синдромов: 1. Синдром Вольфрама 2. Синдром Дауна 3. Синдром Шерешевского–Тернера 4. Синдром Клайн-Фельтера 5. Синдром Лоуренса–Муна–Бидля 6. Синдром Прадер–Вили 7. Атаксия Фридрайха 8. Хорея Хантигтона 9. Порфирия 10 Миотоническая дистрофия и пр. В детском возраста наиболее часто встречается синдром Вольфрама (DIDMOAD).

IY. Гестационный сахарный диабет — любые состояния с нарушением углеводного обмена (в том числе нарушенная толерантность к глюкозе), диагностированные при беременности. Выделение гестационного СД в отдельный тип обусловлено повышенным риском перинатальной смертности и врожденных уродств при нарушениях углеводного обмена у беременных.

.

 

Этиология

Аномалии импринтинга в локусе 6q24, затрагивающие гены ZAC и HYAMI, являются наиболее распространенной причиной неонатального сахарного диабета и приводят к ТНСД (В). Наиболее распространенными аномалиями 6q24 являются унаследованные дупликации по линии отца или партеногенетическая дисомия по линии отца, хотя более часто идентифицируются аномалии метилирования (Е).

Также мутации SUR1 являются причиной 12% случаев неонатального сахарного диабета и часто приводят к развитию транзиторного сахарного диабета.

Диагностика:

· СД обычно ставится в течение первой недели и проходит примерно через 12 недель (В), гипергликемия до 57 ммоль/л при диагностики

· в 50% случаев сахарный диабет проявится снова в течение 10-14 лета (В),

· макроглоссия в 23% случаев (В).

Лечение: инсулинотерапия в интенсифицированном режиме при установлении диагноза

Тактика ведения пациентов:

Динамическое наблюдением вследствие повышенной опасности рецидива сахарного диабета. При рецидиве у пациентов нет зависимости от инсулина, и их можно лечить при помощи диеты, хотя впоследствии им часто требуется инсулин (Е). Реакция на пероральные сахароснижающие препараты, такие как препараты сульфонилмочевины или метформин, остается неясной.

Перманентный неонатальный сахарный диабет, транзиторный неонатальный сахарный диабет и сахарный диабет с диагнозом, поставленным в течение первых 6 месяцев жизни вследствие нарушений ATФ -чувствительного калиевого канала Стимулированная глюкозой секреция инсулина требует закрытия ATФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток. Этот канал состоит из четырех подгрупп калиевых каналов (Kir6.2) и четырех подгрупп рецепторов, чувствительных к препаратам сульфонилмочевины. Активирующие мутации генов, кодирующих данные подгруппы, держат каналы открытыми, предотвращая секрецию инсулина и приводят к развитию неонатального сахарного диабета. Мутации Kir6.2 являются вторыми по распространенности мутациями среди пациентов с диагнозом сахарного диабета, поставленным в течение первых 6 месяцев жизни (В). Постоянные формы ассоциировались с аплазией поджелудочной железы, активирующими мутациями KCNJ11, гена, кодирующего АТФ-чувствительную субъединицу Kir6.2 калиевого канала (7p15), мутациями инсулинового промоторного фактора1 (хромосома 7) с аплазией поджелудочной железы, гомозиготными мутациями гена глюкокиназы (хромосома 7) (C), мутациями FOXP3 гена (Т-клеточного регуляторного гена) как составляющей части IPEX синдрома IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) – синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой (C)

Клиническая картина:

Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз и очень редко кетонурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать уровня 70-100 ммоль/л. Большинство пациентов имеет изолированный сахарный диабет, хотя у 20% наблюдаются неврологические нарушения. Несмотря на гетерозиготную форму мутации, у большинства пациентов нет семейной истории, так как в 90% случаев заболевание обусловлено спонтанными мутациями.

Наиболее тяжелым является синдромом задержки развития, эпилепсии и неонатального сахарного диабета (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes (DEND) syndrome) (С), чаще встречается промежуточный синдром i-DEND, при котором пациенты страдают менее тяжелой формой задержки развития и у них нет эпилепсии.

 

ПНСД – требует постоянного лечения с момента установления диагноза.

Лечение:

· инсулинотерапия в интенсифицированном режиме;

· при наличии у пациента определенных мутации в гене KCNJ11 возможно лечение препаратами сульфонилмочевины; дозирование - первоначально 0,5 мг/кг/глибенкламида/день и до 1 мг/кг/день (С). С течением времени доза для поддержания удовлетворительного гликемического контроля значительно снижается (Е).

Динамическое наблюдение:

1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в месяц

2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца,

3. мониторинг гликемии регулярный - определение уровней гликемии натощак и постпрандиально (E). При острых заболеваниях или когда появляются симптомы гипер- и гипогликемии, пациентам показано более частое тестирование (E). Пациентам на инсулинотерапии или на терапии препаратами сульфонилмочевины необходим мониторинг по поводу асимптоматической гипогликемии (E).

4. Общий анализ крови 1 раз в 6 месяцев

5. Общий анализ мочи 1 раз в 6 месяцев

6. Биохимический анализ крови 1 раз в год (АлТ, АсТ, общ. холестерин, ЛПНП, ТГ)

7. Определение МАУ ежегодно в 3 –х порциях

8. УЗИ брюшной полости 1 раз в год

9. Консультация офтальмолога, невролога 1 раз в год

10. Госпитализация 1 раз в год или внеплановая госпитализация при декомпенсации заболевания

Наблюдение за пациентом в стадии ремиссии:

1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в 3 месяца

2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 6 месяцев

3. Определение гликемии 1 раз в месяц или сразу при изменении самочувствия (появлении полиурии, полидипсии, похудании, ОРВИ и т.д.)

 

 

Сахарный диабет тип MODY

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОНЯТИЯ

Диабет MODY – акроним названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (диабет взрослого типа у молодых), термин, впервые введенный Tattersall. MODY представляет гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями в различных генах. Нарушение углеводного обмена, как правило, обусловлено дисфункцией β клеток, начинается в молодом возрасте (до 25 лет) и передается аутосомно-доминантным путем (С).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Клиническая гетерогенность MODY обусловлена мутациями в разных генах. Первый ген MODY (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992. К настоящему времени известно более 15 генов, мутации в которых приводят к MODY диабету.

Табл. 4 Варианты MODY (Адаптированная Weedon et al, 2007)

Тип	Ген	Белок	Функция
MODY1	HNF4α	Гепатоцитарный ядерный фактор 4 α	ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП.
MODY2	GCK	Глюкокиназа	ß-клетка: фосфорилирование глюкозы. Печень: синтез гликогена.
MODY3	HNF1α (TCF1)	Гепатоцитарный ядерный фактор 1 α	ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП.
MODY4	IPF-1 (PDX1)	Фактор инсулинового промотера 1	Регуляция гена INS, эмбриогенез подж. ж-зы, регуляция глюкокиназы
MODY5	HNF1β (TCF2)	Гепатоцитарный ядерный фактор 1 β	ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП.
MODY6	NEUROD1	Фактор нейрогенной дифференцировки 1	Регуляция гена INS, эмбриогенез подж. ж-зы.
MODY7	KLF11	«Крюппель»-подобный фактор 11	Регуляция гена INS.
MODY8	CEL	Карбоксилэстер-гидролаза	Компонент панкреатического секрета

 

В большинстве случаев встречается MODY 2 и 3, вклад остальных известных генов менее 10%, у 15% пациентов мутации не идентифицированы и они названы MODY-X.

Сахарный диабет, тип MODY 2

Гетерозиготные инактивирующие мутации в гене GCK (MODY 2) приводят к нарушению чувствительности β- клеток к глюкозе: механизм регуляции гомеостаза глюкозы у этих детей остается на высоком уровне. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует данному уровню гликемии.

Клиническая картина

· умеренная -гипергликемия натощак (5.5-8 ммоль/л), обычно не прогрессирует десятилетия;

· симптомы заболевания обычно отсутствуют (С),

· диагноз может быть установлен в любом возрасте, чаще при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания

· на ОГТТ (перорального глюкозотолерантного теста) - повышение гликемии по сравнению с базальным уровнем обычно не превышает 3.5 ммоль/л.

· Гликированный гемоглобин - около или слегка выше верхнего предела нормальных значений;

· отягощенная наследственность – родители известны нарушения углеводного обмена (СД2, НТГ, НГН) или требуется определение уровня глюкозы натощак у родителей без очевидных признаков заболевания, что является важным при рассмотрении диагноза мутации глюкокиназы (Е)

· осложнения микро- и макрососудистые редки (С)

.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С ПОДОЗРЕНИЕМ НА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ тип MODY2

1. Гликемия натощак и гликемический профиль

2. ОГТТ

3. Определение гликированного гемоглобина

4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA)

5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок)

6. Тщательный сбор анамнеза - составление генеалогического древа, при необходимости - обследование родителей на нарушения углеводного обмена

7. Молекулярно-генетические исследование

8. Электрокардиография

9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям)

 

Консультации других специалистов (при наличии показаний)

1. Окулист

2. Невролог

3. Гинеколог

4. Генетик

 

По результатам обследования диагноз сахарный диабет тип MODY2 устанавливается на основании следующих критериев:

1. Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)

2. Показатель гликированного гемоглобина более или равен 6,0%

3. Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации так и в течение заболевания

4. Наличие родственников 1-й и/или 2-й степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)

5. Сохранная секреция инсулина и с-пептида более чем, через 3 года от установления диагноза.

6. Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител)

7. Нет ассоциации с системой HLA

8. Окончательный диагноз устанавливается при наличии патогенных мутаций в гене глюкокиназы

Лечение:

· диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (С)

· достаточные физические нагрузки (Е)

· при недостаточной компенсации (гликированный гемоглобин более 7,0%) возможно назначении инсулинотерапии < 0.5 ед/кг/сут. У пациентов отмечается низкая чувствительность к инсулину (Е).

Сахарный диабет, тип MODY 3

Этиология.

Гетерозиготные мутацией в гене HNF-1α приводят к развитию СД тип MODY 3

Клиническая картина

• Мягкая бессимптомная манифестация, начальным нарушением является появление постпрандиальной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой (Е)

• Диагноз чаще устанавливается в подростковом возрасте, однако, если ребенок рожден матерью с сахарным диабетом, диабет у него может быть диагностирован в значительно более раннем возрасте, гестационный СД (С)

• Тощаковая гипергликемия (НГН) и постпрандиальная гликемия (до 12,0-14,0 ммоль/л)

• ОГТТ на ранних стадиях - повышение глюкозы через два часа более чем на 6 ммоль/л, даже при нормальном уровне глюкозы натощак (В)

• глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме крови, так как у пациентов низкий почечный пороговый уровень (В)

• наследственная предрасположенность к сахарному диабету (в наследственности - СД 2 типа, СД 1 типа, установленный на 20, 30 или 40 годах жизни, также заболевание у дедушек или бабушек после 45 лет жизни) (С)

• Выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины, приводящая к гипогликемии (С)

• СД длительно без инсулиновой зависимости, т. е. без кетоацидоза в отсутствии инсулина (Е), хороший гликемический контроль при небольшой дозе инсулина или только на диете

• определяемый уровень С-пептида на инсулинотерапии при глюкозе > 8 ммоль/л более чем, через 3 года после установления диагноза (Е)

• Постепенное прогрессирующее течение – требуется назначение инсулинотерапии после 45-50 лет и возможно развитие осложнений как и при СД I типа (Е)

• Некоторым из этих пациентов в конечном счете потребуется лечения инсулином, поскольку панкреатическая недостаточность прогрессирует. Причины этого прогрессирующего ухудшения функции β-клеток еще не поняты.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С ПОДОЗРЕНИЕМ НА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ тип MODY3

1. Гликемия натощак и гликемический профиль

2. ОГТТ

3. Определение гликированного гемоглобина

4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA)

5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок)

6. Тщательный сбор анамнеза - составление генеалогического древа, при необходимости - обследование родителей на нарушения углеводного обмена

7. Молекулярно-генетические исследование

8. Электрокардиография

9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям)

 

По результатам обследования диагноз сахарный диабет тип MODY3 устанавливается на основании следующих критериев:

1. Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)

2. Показатель гликированного гемоглобина более или равен 6,0%

3. Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации так и в течение заболевания

4. Наличие родственников 1-й и/или 2-й степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН)

5. Сохранная секреция инсулина и с-пептида более чем, через 3 года от установления диагноза.

6. Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител)

7. Нет ассоциации с системой HLA

8. Окончательный диагноз устанавливается при наличии патогенных мутаций в гене HNF1A

 

Консультации других специалистов (при наличии показаний)

1. Окулист

2. Невролог

3. Гинеколог

4. Генетик

Синдром Альстрема

Синдром Альстрема – это заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем. В состав синдрома входят: дистрофия сетчатки, сенсневральная тугоухость, ранний дебют ожирения (до года), сахарный диабет, гиперлипидемия, кардиомиопатия, патология печени. Распространенность - меньше чем 1:100 000.

Прогрессирующая дистрофия колбочек сетчатки вызывает нистагм и светобоязнь, наблюдающиеся с грудного возраста, и приводит к слепоте во втором десятилетии; глухота развивается уже в детском возрасте. Возможна дилятационная кардиомиопатия, которая может развиваться в любом возрасте, начиная с грудного. Высок риск развития острой кардиомиопатии с летальным исходом в любом возрасте. Ожирение также развивается в грудном возрасте, а сахарный диабет возникает у 70 % пациентов во втором или третьем десятилетии с выраженным гиперинсулинизмом и инсулинорезистентностью. Клинически определяется acanthosis nigricans, артериальная гипертензия. Часто встречается печеночный стеатоз, гипогонадотропный гипогонадизм у пациентов мужского пола, гипотиреоз. Характерна макропротеинурия, развивающася во втором десятилетии жизни.

Лечение пациентов требует междисциплинарного подхода. Терапия сахарного диабета, характеризующегося инсулинорезистентностью, в начальном периоде возможна препаратами метформина, при отсутствии должной компенсации заболевания – инсулинотерапия.

Г.

Оглавление

1. Методология……………………………………………………… ….2

2. Определение, диагностические критерии и классификация сахарного диабета………………………………………………… …5

3. Моногенные формы сахарного диабета………………………9

3.1. Неонатальный сахарный диабет………………………… …10

3.2 Сахарный диабет тип MODY…………………… ……………..12

4. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом…..19

5. Список литературы 23

 

 

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (Таблица 1):

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Метаанализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Не аналитические исследования (например: описание случаев, серий случаев)
	Мнение экспертов

 

Методы, использованные для анализа доказательств:

- обзоры публикуемых мета-анализов;

- систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (таблица 2):

Сила	Описание
A	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую примененимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, Или группа доказательств, включающие результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
B	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
E	Доказательства уровня 3 или 4. Или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

 

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

- Внешняя экспертная оценка.

- Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20-22 мая 2013 г (г.Москва), на конференциях детских эндокринологов 22-23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5-6 сентября 2013 г. (г.Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-Е) приводится при изложении текста рекомендаций.

 

2. Определение, диагностические критерии и классификация сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) — этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции или действия инсулина или сочетанием этих нарушений. При СД отмечаются нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, которые обусловлены нарушением действия инсулина на ткани-мишени.

Подавляющее большинство - 90% всех случаев сахарного диабета в детском и подростковом возрасте приходится на сахарный диабет 1 типа.

Сахарный диабет не 1 типа – это нарушение углеводного обмена, развившееся вследствие несоответствующей потребностям организма секреции инсулина. Неадекватная секреция инсулина может быть связана с инсулинорезистентностью, недостаточной секрецией инсулина, нарушением процесса секреции инсулина, вр