Лечение осложнений антикоагулянтной терапии

Варфарин - наиболее оптимальный оральный антикоагулянт для лечения больных с инсультом. Особенностями его являются: хорошая биологическая усвояемость (100%), низкие начальные дозы (2.5-5 мг в день) и легкость их титрования, стабильная дозировка и эффективный контроль гипокоагуляции в соответствии с целевым уровнем, для чего каждые 4 –8 недель необходимо исследовать МНО. При необходимости (оперативное вмешательство, геморрагические осложнения) лечение варфарином можно отменять сразу.

Поскольку оптимальная лечебно-профилактическая доза оральных антикоагулянтов тесно сопряжена с уровнем МНО, граничащим со значимым повышением риска развития кровотечений, в качестве побочного действия возможно развитие незначительных кровотечений, например, микрогематурии, кровоточивости из десен. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При развитии тяжелого кровотечения, что связано с уменьшением количества витамина К, помимо отмены антикоагулянта проводятся неотложные коррекционно-заместительные мероприятия. Заместительная терапия включает препараты этого витамина, который является специфическим антидотом. Наиболее известный препарат витамина К – викасол (витамин К₃), назначается внутримышечно и внутрь, однако его эффект кратковременен, поскольку через 40 минут он выводится из организма. Более предпочтительно внутривенное введение препарата витамина К₁ – канавит, канакион в дозе 5-15 мг. В случае назначения большей дозы наступает резистентность к антикоагулянтной терапии в течение последующих 2 недель.

Большие надежды для купирования кровотечений, в том числе ятрогенных, связывают с препаратом Novoseven, представляющим собой полученный рекомбинантными методами VII фактор свертывания крови. Механизм его действия заключается в связывании с тканевым фактором и образовании комплекса, усиливающего стартовую активацию Х фактора свертывания крови, а также в активации Х фактора свертывания в присутствии ионов кальция и анионированных ионов фосфолипидов на поверхности активированных тромбоцитов, действуя в «обход» коагуляционного каскада. Novoseven вводится внутривенно болюсно в течение 2-3 минут в начальной дозе 90 мг/кг веса, через 2 часа рекомендуется повторение инфузии, а в последующем и через более длительный интервал – до наступления клинического улучшения.

При жизнеугрожающих кровотечениях необходимо немедленное переливание концентрата факторов протромбинового комплекса, или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

Одним из наиболее традиционно используемых методов улучшения церебральной перфузии является гемодилюция. При ишемическом инсульте гемодилюция способствует улучшению мозгового кровотока как в пораженном, так и в контралатеральном полушариях, улучшает микроциркуляцию в ткани мозга за счет улучшения основных гемореологических характеристик (вязкость крови, гематокрит, фибриноген), что служит основанием для её широкого применения при ишемических НМК, особенно при наличии выраженного гемореологического дисбаланса.

Наряду с гемодилюцией в случаях с верифицированным дефицитом тех или иных факторов крови (врожденный или ятрогенный (при длительной гепаринотерапии) дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, гипо- или афибриногенемия и др.) проводится заместительная терапия путем введения свежезамороженной плазмы.

Одним из направлений реперфузионной терапии является восстановление и поддержание системной гемодинамики. Современная стратегия лечения ишемического инсульта требует мониторирования АД. Артериальная гипертония при острых нарушениях мозгового кровообращения может быть фоновым заболеванием или физиологической реакцией на гипоксию мозга, повышение внутричерепного давления, боль, или возникает в результате стресса, связанного с инсультом. Большинство больных не нуждается в экстренном снижении АД. Раннее парентеральное введение гипотензивных препаратов оправдано в тех ситуациях, когда значительное повышение АД сопровождается геморрагической трансформацией инфаркта мозга. При тяжелой гипертонии, когда среднее АД превышает 130 мм рт.ст., снижать его следует постепенно на 15-20% от исходных величин в течение 1,5 – 2 часов, чтобы избежать возможной относительной артериальной гипотонии, что в условиях нарушенной ауторегуляции церебральной гемодинамики может вызвать снижение перфузионного давления и дальнейшее ухудшение неврологического статуса. В экстренных случаях возможно назначение нитропруссида натрия, который используют для длительного управляемого снижения АД при внутривенном введении препарата через инфузомат. После прекращения инфузии цифры АД возвращаются к исходным по прошествии нескольких минут. Артериальная гипотония у больных с ишемическим инсультом обычно связана с гиповолемией, либо со снижением сердечного выброса. Не исключена и возможность ятрогенной гипотензии из-за неадекватного объема антигипертензивной терапии, в этом случае уменьшение дозы препаратов приводит к восстановлению АД. Для повышения АД в иных случаях назначают вазопрессорные средства и проводят внутривенную инфузию объемвозмещающих жидкостей под контролем центрального венозного давления.

Столь же тщательно следует контролировать уровень гликемии, липидов, электролитов и осмолярности плазмы, существенно влияющих на характеристики текучести крови.

Нейропротективная терапия

Нейропротекция– подразумевает под собой комплекс мероприятий, призванных предотвратить или ослабить развитие основных звеньев патобиохимического каскада, приводящих при ишемии мозга к обратимым метаболическим изменениям нейронов или к их гибели. Нарушения процессов ауторегуляции, включение различных патонейробиохимических механизмов могут вести к увеличению размеров ишемического повреждения мозга и ухудшению исхода, что, естественно, требует постоянного контроля и неотложной коррекции. Разработка проблемы защиты мозга базируется на фундаментальных исследованиях эволюции очаговой ишемии на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях, согласно которым основные патогенетические механизмы этого каскада включают эксайтотоксичность, периинфарктную деполяризацию, воспаление и апоптоз (программированную смерть клеток). Нейропротекция в более широком смысле напрямую связана с предотвращением распространения необратимого ишемического повреждения (сохранение нервной ткани в области пенумбры), восстановлением и поддержанием гомеостаза на системном уровне.

Основным преимуществом нейропротективной терапии является относительная «независимость» от методов ангионейровизуализации и строгих временных параметров, позволяющая начинать и проводить базисные нейропротективные мероприятия как только это становиться возможным. Кроме того, даже широкое внедрение наиболее совершенных антитромболитиков нельзя рассматривать как качественно новый уровень терапии инсульта, а наиболее существенные перспективы, прорыв в области лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения может быть достигнут благодаря разработке концепции нейропротекции как магистрального направления воздействия на ишемизированный мозг.

Основными методами нейропротекции в широком смысле являются:

1. восстановление и поддержание гомеостаза;

2. медикаментозная защита мозга;

3. немедикаментозные методы - гипербарическая оксигенация, церебральная гипотермия.

Большое разнообразие методов медикаментозной нейропротекции определяется обилием патохимических изменений: повреждающей ролью глутамата, вызывающего нарушения ионного гомеостаза и прежде всего внутриклеточного обмена кальция, свободных радикалов, оксида азота, эйкозаноидов, образующихся и накапливающихся в зоне ишемии вследствие активации перекисного окисления липидов, цитокинов, различных нейротрансмиттеров, медиаторов воспаления. При этом достаточно условно выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток – реакций глутамат-кальциевого каскада и вторичную – предназначенную на уменьшение выраженности последствий ишемии – блокаду противовоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, прооксидантных ферментов, апоптоза.

В клинике на сегодняшний день применяются следующие группы препаратов, с нейропротективным эффектом: 1) антагонисты глутамата и различных модуляторных участков глутаматных рецепторов (в частности NMDA- и AMPA-) - глицин, семакс, препараты магния (магния сульфат); 2) антиоксиданты и их предшественники - мексидол, цитофлавин, тиоктовая кислота, карнозин, милдронат и др. Препараты других групп, в частности, антагонисты кальция (нимодипин), ингибиторы ферментов (аллопуринол, тормозящий активность ксантинолоксидазы; депренил – ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин – блокатор NO-синтетазы) не продемонстрировали позитивных эффектов и не используются для лечения церебральной ишемии.

Важным направлением нейропротективной терапии считается применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами, однако через гематоэнцефалический барьер возможно проникновение лишь низкомолекулярных нейропептидов. В литературе приводятся результаты относительно небольших исследований посвященных оценке клинической эффективности семакса, глицина, церебролизина, актовегина, тиоктовой кислоты у больных с ишемическим инсультом. Основной положительный результат их применения заключается в благоприятных сдвигах в характеристиках биоэлектрической активности мозга, более ранней и опережающей активизации больных (по сравнению с контрольной группой), что способствует уменьшению частоты экстрацеребральных осложнений. Однако функциональный исход через 3 месяца уже не обнаруживает существенных различий между группами. Раннее (в течение первых 12 часов) назначение магния сульфата в исследовании IMAGES ассоциировалось улучшением неврологического исхода через 3 месяца у больных с субкортикальными и, особенно, с лакунарными инфарктами.

Мета-анализ 4 исследований, в которых оценивалась эффективность применения цитидина дифосфата холина (цитиколин), показал, что лечение, начатое в течение первых 24 часов от начала развития неврологической симптоматики и продолженное в течение 6 недель, спустя 3 месяца ассоциируется с достоверным улучшением функционального состояния пациентов с умеренной и выраженной степенью ишемического инсульта. Однако общее число больных, соответствующих критериям отбора для последующего анализа, было относительно небольшим (n=1372) по стандартам такого рода исследований. Результаты последующих исследований ожидаются с большим интересом.

Определенное защитное действие на клетки мозга оказывают и препараты, влияющие на процесс тканевого дыхания, корректоры энергетического метаболизма (инозие-F, рибоксин, цитохром С, цито-мак, актовегин). Улучшение пластичности периинфарктной зоны, интенсификация старых и возникновение новых синаптических связей, возможно при применении ноотропов (производных ГАМК) и производных холина (глиатилина), называемых также препаратами репаративного механизма действия.

Нейропротекция в более широком смысле напрямую связана с восстановлением и поддержанием гомеостаза на системном уровне. При инсульте как при ургентном стрессовом состоянии нарушаются процессы ауторегуляции, включаются патологические механизмы, усугубляющие нарушение функционирования органов и систем: развивается гипоксия, гипоксемия, гипергликемия, водно-электролитный дисбаланс, гемодинамическая нестабильность, гемостатическая активация, которые могут вести к увеличению размеров ишемического повреждения мозга и ухудшить исход, что, естественно, требует постоянного контроля и неотложной коррекции.

Учитывая неоднозначность и многоплановость патохимических реакций, маловероятно существование универсального нейропротективного средства при ишемии мозга. Поэтому более перспективной представляется комбинированная, но индивидуально ориентированная нейропротективная терапия. Заслуживает внимания разработка принципиально новых подходов к воздействию на эндогенные нейропротекторные системы. Кроме того, остаются востребованными препараты, обладающие комплексным (реперфузионным и нейропротектиным) механизмом действия (инстенон, кавинтон). Наряду с хорошо изученными гемангиокорректорными свойствами, кавинтон является препаратом, обладающим нейропротективными (антиоксидантными, антиэксайтотоксичными) свойствами. Однако, как уже было отмечено выше, истинная клиническая эффективность значительного числа препаратов с заявляемыми нейропротективными свойствами, в том числе традиционно применяемых лекарственных средств, еще ожидает своего подтверждения в многоцентровых исследованиях в соответствии с принципами доказательной медицины.