Антилейкотриеновые препараты

В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов:

• зафирлукаст (Аколат)
• монтелукаст (Сингуляр)
• пранлукаст

Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.

Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ₁, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.

Применение при монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β₂-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС.

Место в терапии. Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1_го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5_липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель, улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту обострений БА. Они могут использоваться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА, кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми средствами. Однако при использовании в качестве монотерапии антилейкотриеновые препараты, как правило, обеспечивают менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над БА. Использование антилейкотриенов в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС, необходимых при БА средней тяжести или тяжелой БА, и может улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС. За исключением одного исследования, в котором было показано, что сравниваемые препараты одинаково эффективно предотвращают обострения, в нескольких публикациях было продемонстрировано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β2_агонистов длительного действия.

Побочные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано,

что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилейтона сопровождался гепатотоксическим эффектом, поэтому при терапии этим препаратом рекомендован контроль

функции печени. Видимая взаимосвязь терапии антилейкотриеновыми препаратами с синдромом Черджа–Стросс, вероятно, в первую очередь объясняетстем, что снижение дозы системных и/или ингаляционных ГКС привело к проявлению фонового заболевания; однако у некоторых пациентов нельзя полностью исключить причинноследственной взаимосвязи.

Моноклональные антитела

Сравнительно недавно был разработан новый препарат — Омализумаб (фирмой Novartis производится под торговым названием Ксолар), представляющий концентрат антител к IgE. Ксолар связывает свободный IgE в крови, тем самым препятствуя дегрануляции и выходу БАВ, которые запускают ранние аллергические реакции.

Ксолар может применяться у лиц старше 12 лет со средней и тяжелой формами персистирующей бронхиальной астмы, с аллергической астмой, триггерами которой являются круглогодичные аллергены, подтвержденной кожными тестами или исследованием специфического IgE.

Препарат исследован в Study 1 и Study 2 с общим количеством пациентов 1071 в возрасте от 12 до 76 лет, получавших беклометазона дипропионат, разделенных на 2 группы (получавших подкожно ксолар или плацебо). Добавление Ксолара к имеющейся терапии ИГКС позволяют значительно снизить дозу ИГКС, сохранив при этом контроль над симптомами астмы. По данным Study 3, где в качестве ИГКС был выбран флутиказона пропионат, разрешалось добавлять к терапии длительнодействующие бронходилататоры, и в котором принимали участие более тяжелые пациенты, разницы между ксоларом и плацебо выявлено не было.

Об улучшении контроля над БА при применении анти_IgE свидетельствует уменьшение частоты симптомов и обострений, а также снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Вероятно, дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о применении анти_IgE и в других клинических ситуациях.

Побочные эффекты. Результаты нескольких исследований, включавших пациентов с БА в возрасте от 11

до 50 лет, уже получавших ГКС (ингаляционные и/или пероральные) и β2_агонисты длительного действия, показали, что добавление анти_IgE к текущей терапии является достаточно безопасным.

β₂-адреномиметики длительного действия

Ингаляционные β2_агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и сальметерол, не должны использоваться в качестве монотерапии БА, так как нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление приБА. Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС, и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Добавление ингаляционных β2_агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных β2_агонистах и количество обострений и позволяет достигнуть контроля над БА у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и β2_агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом и будесонида с формотеролом). Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью одного ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны для больных, могут улучшать комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать β2_агонист длительного действия всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии.

Ингалятор салметерола

К β₂-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят:

• формотерол (Оксис, Форадил, атимос)
• салметерол (Серевент)
• индакатерол
• Сальбутамол (Сальтос – таблетированная форма).

Форадил — формотерол фирмы Новартис

В исследовании FACET, где использовался Оксис, выяснилось, что добавление формотерола снижает частоту легких и тяжелых приступов бронхиальной астмы как к низком дозам будесонида (на 26 % для тяжелых приступов и на 40 % для легких приступов), так и к высоким (высокие дозы будесонида без формотерола снижали частоту тяжелых приступов на 49 % и легких на 39 %, с формотеролом — соответственно на 63 и 62 %). β2_агонисты длительного действия также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем β2_агонисты быстрого действия. Сальметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с сальметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Побочные эффекты. Терапия ингаляционными β2_агонистами длительного действия сопровождается

меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечно_сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными β2_агонистами длительного действия. Регулярное использование β2_агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).

β₂-адреномиметики короткого действия

Беротек — короткодействующий β₂-агонист

Ассортимент β₂-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами:

• фенотерол (беротек)
• сальбутамол (вентолин)
• тербуталин (бриканил)

Место в терапии. Ингаляционные β2_агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2_агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ингаляционными ГКС.

Ингаляционные β2_агонисты быстрого действия должны применяться только по потребности; дозы и

кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Растущее, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2_агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии пероральными ГКС.

Побочные эффекты. Применение пероральных β2_агонистов в стандартных дозах сопровождается более выраженными, чем при использовании ингаляционных форм, нежелательными системными эффектами (такими, как тремор и тахикардия). Ингаляция β₂-агониста обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма на фоне физической нагрузки и других провоцирующих факторов, в течение 0,5-2 ч.

Пероральные β 2_ агонисты длительного действия. К пероральным β2_агонистам длительного действия относятся лекарственные формысальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарства, которое в организме превращается в тербуталин)с замедленным высвобождением. Они применяются вредких случаях при потребности в дополнительномбронхорасширяющем действии.Побочные эффекты. Пероральные β2_агонисты длительного действия чаще, чем ингаляционные, вызываютнежелательные эффекты, которые включают стимуляцию сердечно_сосудистой системы (тахикардию), тревогу и тремор скелетных мышц. Нежелательные сердечно_сосудистые реакции могут возникать и при применениипероральных β2_агонистов в комбинации с теофиллином.Регулярное использование пероральных β2_агонистовдлительного действия в виде монотерапии может бытьопасным для пациентов, и эти препараты необходимовсегда применять только в комбинации с ИГКС.