Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование.

После всасывания или непосредственного введения в кровоток начинается распределение ЛС по организму. В зависимости от способности связываться с тканями ЛС может распределяться в организме равномерно или избирательно депонироваться (накапливаться) в тех или иных органах и тканях. (Йод депонируется в щитовидной железе.) Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно, и лишь незначительная часть — относительно равномерно (например, некоторые инга­ляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (величина пор у человека в среднем составляет 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное (межклеточное) пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Прежде всего, их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения — за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза, продолговатого мозга и др.), в которых гематоэнцефалический барьер практически отсутствует. Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркули­рующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особен­но альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%).

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задержи­ваться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, ко­торые определяют специфичность их действия.

Распределение зависит

1. От скорости кровотока.

2. От проницаемости капилляров.

3. От взаимодействия с белками плазмы(альбумин).

4. От строения молекулы.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. Липофильность способствует проникновению ЛС через клеточные мембраны, препятствует его выведению из организма. Для лучшего выведения необходимо чтобы молекула ЛС стала полярной. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма лиофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация — это превращение веществ за счет реакций окисления, восстановления и гидролиза. Липофильные молекулы превращаются в полярные путем присоединения или открытия полярных гидрофильных групп.

Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химичес­ких группировок или молекул эндогенных соединений. Происходит образование ковалентной связи между функциональными группами исходного лекарственного вещества и какого-либо эндогенного субстрата. В конъюгации участвуют субстраты: глюкуроновая кислота, уксусная кислота (ацетилирование), глутатион и сульфаты.

Таблица в презентации.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени под­вергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции)

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Это может привести к усилению их действия, а в ряде случаев даже к отравлениям. Поэтому заболевания печени являются противопоказанием к назначению некоторых препаратов.

На биотрансформацию ЛС влияют:

1. Генетические различия Метаболизм ЛС отличается у каждого человека (может отличаться скорость ацетилирования).

2. Индукция цитохрома Р450 (отвечает за метаболическую трансформацию), приводит к усилению биотрансформации.

3. Ингибирование цитохрома Р450 (в случае конкуренции за активный центр фермента) замедляет скорость биотрансформации.

4. Заболевания печени снижают скорость биотрансформации

5. Возраст и пол. У новорожденных дефицит ферментов, участвующих в реакции конъюгации.