Биохимические основы гиполипидемической терапии

В 80-х гг стало очевидным, что эффективная гиполипидемическая терапия может замедлить развитие атеросклероза и даже вызвать регрессию атером. Как было показано, умеренное снижение холестерина ЛПНП (с 5,7 до 4,6 ммоль/л) и повышение отношения ЛПВП:ЛПНП (с О.20 до О.26) путем лечения холестирамином пациентов со II типом гиперлипопротеинемии связано со значительным уменьшением процента прогрессирующих коронарных повреждений (Levy R.I. ea, 1984).

В то же время, более значительное уменьшение холестерина ЛПНП (от 4,1 до 2,5 ммоль/л) и повышение отношения ЛПВП:ЛПНП (с О,27 до О,59), которое было получено в специальном исследовании по снижению холестерина при лечении колестиполом в сочетании с никотиновой кислотой, приводило к значительному уменьшению повреждений, подвергающихся регрессии (Blankenhorn D.H. ea, 1987).

Оба эти исследования проводились двойным слепым методом, но отличались большей степенью выраженности гиперхолестеринемии II типа в первом случае и тем, что во втором случае изучали просветы как нативных сосудов, так и шунтов, при этом обследовали только пациентов, которым было предварительно проведено ШКА. Тем не менее, эти исследования, когда они рассматриваются в совокупности с более ранними нерегулярными работами по влиянию толькодиеты или ее комбинации с лекарствами, позволяют предположить, что у нечеловекообразных обезьян так же, как и у человека, на анатомическую выраженность атеросклероза удается влиять применением гиполипидемической терапии. На сегодня это можно считать установленным фактом, но необходимо показать, что эффективнее: попытка вызвать регрессию уже существующего заболевания или попытка остановить его развитие у лиц, имеющих риск этого заболевания. Результаты нескольких исследований по первичной и вторичной профилактике позволяют предположить, что оба подхода снижают заболеваемость и смертность от ИБС.

 

42. Гипоксия, причины, патохимия, клинич проявления. В основе патогенеза гипогликемии, по современным представлениям, лежит снижение утилизации глюкозы клетками центральной нервной системы. Известно, что свободная глюкоза является основным энергетическим субстратом для клеток головного мозга. Недостаточное обеспечение мозга глюкозой приводит к развитию гипоксии с последующим прогрессирующим нарушением метаболизма углеводов и белков в клетках центральной нервной системы. Различные отделы мозга поражаются в определенной последовательности, что и обусловливает характерное изменение клинической симптоматики по мере прогрессирования гипогликемического состояния. В первую очередь от гипогликемии страдает кора головного мозга, затем подкорковые структуры, мозжечок, а в конечном итоге нарушаются функции продолговатого мозга. Мозг получает свое питание за счет углеводов. Вместе с тем в мозг депонируется мало глюкозы. Энергетические потребности клеток центральной нервной системы очень велики. Ткань мозга потребляет в 30 раз больше кислорода, чем мышечная ткань. Недостаточность глюкозы сопровождается снижением потребления кислорода клетками центральной нервной системы даже при достаточном насыщении крови кислородом, в связи с чем симптомы гипогликемии аналогичны признакам кислородной недостаточности. В патогенезе гипогликемии решающим фактором является способность утилизации глюкозы, поэтому гипогликемические состояния могут наблюдаться при нормальном и даже повышенном содержании глюкозы крови, но при подавлении процессов поступления глюкозы в клетку. Вследствие энергетического голодания клеток наиболее дифференцированных отделов мозга (коры и диэнцсфальных структур) возникают раздражительность, беспокойство, головокружение, сонливость, апатия, неадекватная речь или поступки. В случае поражения филогенетически более древних отделов мозга (продолговатый мозг, верхние отделы спинного мозга) развиваются тонические и клонические судороги, гиперкинезы, угнетение сухожильных и брюшных рефлексов, аншокория, нистагм.

Гипогликемия является адекватным стимулятором симпятоадреналовой системы, что приводит к повышению в крови содержания катехоламинов (адреналина и норадреналина). Это проявляется характерной вегетативной симптоматикой - слабостью, потливостью, тремором, тахикардией. В то же время гипогликемия вызывает раздражение гипоталамуса с последующей активацией контринсулярных нейрогормональных систем (кортикотропин - глюкокортикоиды - соматотропин). Повышение активности контринсулярных систем - компенсаторная реакция организма, направленная на ликвидацию гипогликемии. Значительное место в устранении гипогликемии путем саморсгуляции принадлежит гормону поджелудочной железы глюкагону, который активирует распад гликогена, в первую очередь в печени.

43 Разобщители и блокаторы, механизм на уровне дыхательной цепи митохондрий

Разобщители Известны вещества, способные разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как пра­вило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее известными и широко используемыми в хозяйственной деятельности яв­ляются 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пентахлорфенол. При авариях на промышленных объектах и других чрезвычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового поражения людей.In vitro «разобщители» стимулируют скорость потребления кислорода митохондриями и индуцируют активность АТФазы. In vivo в результате их действия значительно активируются процессы биологического окисления и потребление кислорода тканями, однако содержание АТФ и других макроэргов в клетках при этом снижается. Развиваются типичные для отравления веществами общеядовитого действия признаки интоксика­ции (см. выше). Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рас­сеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышает­ся, что является характерным признаком острого отравления «разобщителями». В биохимии, фармакологии используется также термин «блокатор» (различных процессов или рецепторов) — наиболее часто по отношению к конкурентным антагонистам. Митохондрии играют двоякую роль в клетках, являясь энергетическими станциями клетки и регуляторами апоптоза. Механизм трансформации энергии митохондриями включает дыхательную электронтранспортную цепь (ЭТЦ), состоящую из переносящих электроны комплексов I-IV, погруженных во внутреннюю митохондриальную мембрану. Белок-онкосупрессор р53 играет ключевую роль при ответе клетки на различные стрессы, такие как генотоксический стресс, нарушение транскрипции, активация онкогенов, гипоксия и другие. Он является ядерным транскрипционным фактором, который связывается со специфическими нуклеотидными последовательностями в промоторных областях генов-мишеней и активирует (или подавляет) транскрипцию генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК или индукции апоптоза. 44 Гипоксия, причины, патохимия, клинические проявления, принциты перапии. под гипоксией подразумевают состояние, при котором наблюдается явное кислородное голодание. Данного рода голодание может наблюдаться как во всем организме, так и в отдельных его органах либо тканях. Причин развития кислородного голодания предостаточно. Это и малое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, и наличие тех или иных заболеваний, и задержка дыхания, и так далее. На самом деле данное состояние крайне опасно, так как оно может повлечь за собой целый ряд весьма серьезных осложнений. Особенно часто данное состояние приводит к нарушению работы тех или иных жизненно важных органов. Самыми несущественными осложнениями принято считать развитие головокружения, чувства эйфории либо низкого тонуса мышц.
Термин «гипоксия» произошел от двух слов «гипо» и «oxygenium», что в переводе с латинского языка означает кислород. На самом деле данным понятием обозначают кислородное голодание. В медицине такое явление именуют также кислородной недостаточностью либо снижением количества кислорода в тканях. В общем, терминов предостаточно. Каковы же симптомы гипоксии? Отметим сразу же, что выявить данную патологию на самом деле несложно, так как она сопровождается целым рядом симптомов. Все существующие признаки, указывающие на наличие данного состояния, условно можно подразделить на две группы – это патологические и компенсаторные признаки. Отметим сразу же, что порой им свойственно сочетаться друг с другом. Итак, к патологическим признакам наличия гипоксии можно отнести следующие состояния: хроническая усталость, частая головная боль, депрессивные состояния, бессонница, болевые ощущения в области груди, нарушение сердцебиения, быстрая утомляемость. Помимо этого у больного может отмечаться также ухудшение слуха и зрения, синусовая аритмия, одышка, рвота, тошнота, нарушение ориентации
Ни для кого не секрет, что кислород – это один из самых главных элементов, который принимает неотъемлемое участие во всех энергетических процессах. Изо дня в день организм человека получает данный элемент из воздуха. Именно в нем его содержание достигает двадцати одного процента. Как только организм человека испытывает нехватку кислорода, в организме сразу же начинает развиваться такое состояние как гипоксия, которое в дальнейшем становится причиной развития достаточно серьезных осложнений. Особенно сильно в данном случае страдает сердечно-сосудистая и центральная нервная системы. В целях профилактики данного состояния врачи-специалисты предлагают воспользоваться помощью кислородной терапии. Данный метод терапии предусматривает использование специального кислородного оборудования, при помощи которого осуществляется регенерация медицинского кислорода. Решившись на данную профилактику гипоксии, человеку предлагается вдыхать посредством специального оборудования повышенную концентрацию кислорода. Процедура осуществляется следующим образом: берется кислородный концентратор, из которого подается кислород непосредственно в увлажнитель. А уже из увлажнителя при помощи специальной маски он попадет в респираторные пути пациента. В данном случае достаточно важную роль играет сама маска, так как от ее модели зависит количество вдыхаемого кислорода.
45 Антигипоксанты Антигипокса́нты — группа лекарственных средств, улучшающих утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышающих устойчивость к гипоксии (кислородной недостаточности). Применяются в терапии гипоксий различных этиологий Проблема гипоксии в спорте высших достижений стоит достаточно остро. Клинические данные и теоретические исследования убедительно свидетельствуют, что наиболее перспективным в борьбе с гипоксией является использова­ние фармакологических средств, улучшающих утилизацию организмом циркулирующего в нем кислорода, снижающих потребность в кислороде органов и тканей и тем самымспособствующих уменьшению гипоксии и повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности. Эти средства называют антигипоксантами. Условно антигипоксанты могут быть разделены на две группы:
1) действующие на транспортную функцию крови;
2) корригирующие метаболизм клетки. К первой группе относятся соединения, повышающие кислородную емкость крови, сродство гемоглобина к кислороду, а также вазоактивные вещества эндогенной и экзо­генной природы. Во вторую группу входят соединения мембранопротекторного действия, прямого энергезирующего действия (т.е. влияющие на окислительно-восстано­вительный потенциал клетки, цикл Кребса и дыхательную цепь митохондрий) и препараты непосредственно анти-гипоксического действия.

46.Лабораторное исследование перекисного окисления и антиокислительной активности.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — окислительная деградация липидов, происходящая, в основном, под действием свободных радикалов. Одно из главных последствий радиоактивного облучения.

В числе продуктов этого процесса — малондиальдегид и 4-гидроксиноненал.

Реакции биологического окисления сопровождаются образованием свободных радикалов, частиц, имеющих на внешней орбите неспаренный электрон. Это обуславливает высокую химическую активность этих радикалов. Например, они вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, нарушая их структуру. Антиоксиданты предотвращают свободнорадикальное окисление.

Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина — одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.

Антиоксидантная активность — показатель защиты организма от действия вредных кислородных соединений. Метаболические процессы, например, реакции перекислого окисления липидов, прием некоторых лекарств, действие внешних факторов (ультрафиолетовых лучей) приводят к образованию свободных радикалов. Они поражают клеточные мембраны, усиливая патологические процессы, типичные для разных болезней.

 

Антиоксидантная защита человека включает три основных группы веществ:

 

1. первичная — ферменты и белки, которые противостоят образованию вредных соединений,
2. вторичная — витамины Е и С, каротин обеспечивают выведение свободных радикалов,
3. третичные — ферменты, которые устраняют химические повреждения клеток на уровне ДНК.

 

47.Исследование активности антиокислительных ферментов, диагностическое значение.

Окисление углеводородов, спиртов, кислот, жиров и др. кислородом воздуха представляет собой цепной процесс. Цепные реакции превращений осуществляются с участием активных свободных радикалов — перекисных (RO2*), алкоксильных (RO*), алкильных (R*), а также активных форм кислорода (супероксид анион, синглетный кислород). Для цепных разветвлённых реакций окисления характерно увеличение скорости в ходе превращения (автокатализ). Это связано с образованием свободных радикалов при распаде промежуточных продуктов — гидроперекисей и др.

Механизм действия наиболее распространённых антиоксидантов (ароматические амины, фенолы, нафтолы и др.) состоит в обрыве реакционных цепей: молекулы антиоксиданта взаимодействуют с активными радикалами с образованием малоактивных радикалов. Окисление замедляется также в присутствии веществ, разрушающих гидроперекиси (диалкилсульфиды и др.). В этом случае падает скорость образования свободных радикалов. Даже в небольшом количестве (0,01—0,001 %) антиоксиданты уменьшают скорость окисления, поэтому в течение некоторого периода времени (период торможения, индукции) продукты окисления не обнаруживаются. В практике торможения окислительных процессов большое значение имеет явление синергизма — взаимного усиления эффективности антиоксидантов в смеси, либо в присутствии других веществ.

48.Синдром липидной пероксидации, причины, патохимия, принципы коррекции.

Активация ПОЛ при неизменном или сниженном уровне АОА, которые сопровождаются «выгоранием» ФЛ мембран, повышением их проницаемости и разрушением, ингибированием ферментов, нарушением работы ДНК, что ведет подавлением клеточной пролиферации, повышению гемолиза эритроцитов, ускорению темпа старения и гибели организма.

Активация перекисного окисления (так называемый синдром липидной пероксидации) является общим ключевым фактором, опосредующим повреждение мембранных структур органов и тканей при многих заболеваниях (за рубежом для таких заболеваний принят термин «свободнорадикальная патология»). Активация перекисного окисления и роль в патогенезе показана при многих заболеваниях печени, артритах, атеросклерозе, ряде инфекций, вызываемых паразитами (например, малярии), заболеваниях легких, гипоксических, гипероксических и реперфузионных повреждениях органов и тканей, злокачественных опухолях, травмах, ожогах, катаракте и др. Для чрезмерной активации перекисного окисления, наблюдаемой в плазме (сыворотке) крови при идиопатическом гемохроматозе, в сыворотке крови и синовиальной жидкости при артритах и остеоартрите, в цереброспинальной жидкости при нейрональном липофусцинозе, основу создает избыток свободного железа и (или) меди в соответствующих органах. Возможная активация перекисного окисления должна быть учтена при проведении лучевой терапии, ультрафиолетовом облучении, действии на организм различных полей (в т.ч. магнитного). При лечении в условиях гипербарической оксигенации возникающее в начале усиление перекисного окисления за счет генерации активных форм кислорода исчезает после нескольких сеансов оксигенации. На разнообразных моделях стресса показано, что активация перекисного окисления свидетельствует о срыве адаптивных механизмов и опосредует различные проявления повреждающего действия экстремальных факторов.

Для профилактики и терапии состояний, связанных с чрезмерной активацией перекисного окисления могут быть использованы антиоксиданты, вещества, специфически реагирующие с определенными свободными радикалами (ловушки или перехватчики), специфические вещества, образующие комплексные соединения с металлами переменной валентности, а также различные пути активации эндогенных систем антирадикальной защиты организма (например, постепенная адаптация к гипоксии или другим факторам).

49. Фармпрепараты-антиоксиданты, определение, классификация, механизм действия.

Препараты антиоксиданты — это лекарственные средства различного химического строения, тормозящие или блокирующие процессы свободнорадикального окисления и/или способствующие увеличению в организме уровня веществ с антиокислительным действием.

Классификация антиоксидантов

 

1. Антирадикальные средства:

 

1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон), ликопин.

 

1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).

 

2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.

 

3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.

Окисление углеводородов, спиртов, кислот, жиров и других веществ свободным кислородом представляет собой цепной процесс. Цепные реакции превращений осуществляются с участием активных свободных радикалов — перекисных (RO2*), алкоксильных (RO*), алкильных (R*), а также активных форм кислорода (супероксид анион, синглетный кислород). Для цепных разветвлённых реакций окисления характерно увеличение скорости в ходе превращения (автокатализ). Это связано с образованием свободных радикалов при распаде промежуточных продуктов — гидроперекисей и др.

 

Механизм действия наиболее распространённых антиоксидантов (ароматические амины, фенолы, нафтолы и др.) состоит в обрыве реакционных цепей: молекулы антиоксиданта взаимодействуют с активными радикалами с образованием малоактивных радикалов. Окисление замедляется также в присутствии веществ, разрушающих гидроперекиси (диалкилсульфиды и др.). В этом случае падает скорость образования свободных радикалов. Даже в небольшом количестве (0,01—0,001 %) антиоксиданты уменьшают скорость окисления, поэтому в течение некоторого периода времени (период торможения, индукции) продукты окисления не обнаруживаются. В практике торможения окислительных процессов большое значение имеет явление синергизма — взаимного усиления эффективности антиоксидантов в смеси, либо в присутствии других веществ.

50. Взаимоднйствие антиокислительных ферментов и низкомолекулярных антиоксидантов.

синергизм — взаимное усиление эффективности антиоксидантов в смеси, либо в присутствии других веществ.

Низкомолекулярные антиоксиданты: некоторые амино-кислоты, полиамины, мочевина, мочевая кислота, глутатион, аскорби-новая кислота, билирубин, А-токоферол, витамины группы A, K, P

 

 

51. лабораторная диагностика синдрома липидной пероксидации

Диагностика липидного дистресс-синдрома включает в себя выявление каскада нарушений липидного гомеостаза и патологических изменений в органе-мишени.

Основные методы диагностики нарушений липидного гомеостаза:

- биохимические исследования: изучение липидограммы, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности крови;

- исследование ретикулоэндотелиальной системы печени;

- исследование микробиосферы пищевого канала: изучение копрограммы, бактериологический и биохимический анализы.

Диагностика патологии в органе-мишени основана на:

- ультразвуковом исследовании (УЗИ) артерий: изучение гистограммы, эластичности сосудов, УЗИ печени и желчного пузыря;

- радионуклидных исследованиях печени: сцинтиграфии, гепатобилисцинтиграфии;

- радионуклидных исследованиях внепеченочных желчных путей: гепатобилисцинтиграфии с холекинетическим тестом, рентгеноконтрастной артериографии.

Вопрос 52