Новые направления в лечении НМРЛ IIIB-IV ст.

Одним из возможных направлений улучшения результатов лечения НМРЛ может быть дальнейшая интенсификация режимов химиотерапии на основе известных цитостатиков, изучение режимов, не содержащих производных платины, трехкомпонентных схем лечения, альтернирующих режимов химиотерапии и т. д. Однако результаты ECOG-1594 подтверждают мнение, что на сегодняшний день достигнуто определённое плато химиотерапевтической эффективности. Необходимо развитие новых стратегий для дальнейшего прогресса.

Другим перспективным направлением, разработка которого стала возможна благодаря успехам и достижениям в области молекулярной биологии, является поиск путей воздействия на новые терапевтические мишени (так называемые таргетные агенты).

Одной из таких мишеней является ангиогенез, связанный с ростом опухоли. Существует несколько путей его блокирования. Во-первых, использование ингибиторов матриксных металлопротеиназ (161). Они препятствуют опухолевому ангиогенезу, блокируя активность ферментов, растворенных во внеклеточном матриксе. Поломка матриксных протеинов ведет вначале к усилению опухолевого роста без образования новых кровеносных сосудов. Они станут необходимы для дальнейшего роста, когда опухоль достигнет диаметра от 0,2 до 2 миллиметров (162). Ингибиторы матриксных металлопротеиназ приномастат и маримастат изучаются в исследованиях по II фазе при НМРЛ: приномастат или плацебо в сочетании с комбинированной химиотерапией Таксол+ карбоплатин, и маримастат или плацебо в сочетании с любой стандартной химиотерапией при НМРЛ.

Вторым путем блокирования ангиогенеза является использование антител, направленных против рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста RhyMAB VEGF (163). Результаты изучения этого препарата в комбинации с химиотерапией в рамках II фазы продемонстрировали улучшение выживаемости, однако у четырех больных развилось фатальное легочное кровотечение, в связи с чем, исследование приостановлено.

Еще один путь блокирования ангиогенеза -это использование ингибиторов эндотелиальной тирозинкиназы, а также пептидов, блокирующих сосудистый эндотелиальный фактор (ангиостатин и эндостатин) (164).

Другой точкой приложения может служить опухолевая пролиферация. Существует несколько возможных путей ее блокирования. Один из них - это препятствие взаимодействию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его лигандов (165). Другой метод - это ингибирование тирозинкиназы EGFR (166). Два агента ZD-1839 (Иресса) и OSI-774 (Тарцева) способны блокировать тирозинкиназу EGFR. Оба эти препарата в монотерапии способны вызывать частичные регрессии опухоли у больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапию (167, 168) Предполагается, что они обладают цитотоксическим эффектом, точный механизм действия которого не известен. В предклинических исследованиях было показано существенное увеличение противоопухолевой активности при комбинации Ирессы с различными цитостатиками, в особенности с платиновыми производными и таксанами.

В материалах ASCO 2002 г. приведены данные клинического изучения Ирессы в монотерапии при НМРЛ. Иресса назначалась по 250 мг в день внутрь ежедневно. Подавляющее большинство больных в этих исследованиях ранее получали химиотерапию, в основном таксаны с производными платины. Непосредственная общая эффективность была невысока -5,8 и 6,4% частичных регрессий, стабилизация у 23,3% и у 20,2% больных. (169, 170). Переносимость хорошая, токсичность в пределах 1-2 степени проявлялась в виде кожной сыпи, тошноты, боли в костях, слабости, анорексии. Было отмечено, что эффективность лечения не зависела от предшествовавшей химиотерапии, а определялась общим состоянием больных и гистологическим вариантом опухоли (чаще эффект наблюдался у больных с аденокарциномой) (169). В настоящее время подводятся результаты III фазы изучения ирессы в комбинации с химиотерапией Таксол+ карбоплатин, или Гемзар + цисплатин.

Приблизительно в 30% бронхогенных аденокарцином имеются ras мутации, которые приводят к экспрессии ras протеина, усиливающего рост и дифференцировку клеток (171). Для проникновения ras протеина в клетку и начала сигнальной трансдукции необходим фарнезил, процесс катализируется фарнезилтрансферазой. Ингибиторы фарнезилтрансферазы изучались в исследованиях по I фазе. В одном из них наблюдались частичные регрессии при НМРЛ при использовании препарата SCH 66336 (лонафарниб) (172). В одном из исследований из 7 больных с НМРЛ отмечена 1 частичная регрессия и 4 длительных стабилизации (от 16 до 63 недель) (173). Лонафарниб изучался после первого и второго рецидива в комбинации с Таксолом (174, 175). Из 22 больных (11 с рефракторным НМРЛ) 8 достигли объективного улучшения, причем 5 из них были резистентными к предыдущему лечению. У них также было зарегистрировано 3 стабилизации. Четыре частичных эффекта и две стабилизации отмечены у больных, получавших ранее 1 и более режимов химиотерапии. Во II фазе Лонафарниб изучался в комбинации с Таксолом у больных, прогрессирующих на таксаносодержащих режимах (175). Из 21 оцененного больного - 1 частичный эффект и 11 стабилизаций. Дозолимитирующая токсичность Лонафарниба - миелосупрессия, диарея, нарушение функции печени, слабость, периферическая нейропатия.

Другой ингибитор фарнезилтрансферазы - R115777 (Зарнестра), также изучается в комбинации с химиотерапией, в том числе и при НМРЛ. (176, 177, 178). Кроме того, проводятся исследования по изучению R115777 в качестве химиопрофилактики рака легкого в группе высокого риска.

Другой мишенью являются рецепторы HER-2, гиперэкспрессия которого наблюдается у 25% больных НМРЛ (179). Трастузумаб моноклональное антитело, специфическое для HER-2 протеина, изучается в монотерапии и в комбинации с химиотерапией по II фазе при НМРЛ.

Нарушение регуляции апоптоза часто имеет место при НМРЛ, в результате чего повышается резистентность к химио- и лучевой терапии (180).

На апоптоз влияет множество факторов, включая проапоптотическую активность опухолевых генов - супрессоров - р53 (181) и PTEN (182). Противоположное действие оказывает Bcl-2 и семейство протеинкиназ С (183). Кроме того, ингибитор СОХ-2 (184) и ингибиторы липооксигеназы способны усиливать апоптоз (185), предположительно через свои эффекты на липидный метаболизм.

В основе регуляции апоптоза лежат 2 механизма: первый осуществляется через лиганды и рецепторы, находящиеся на клеточной поверхности. Апоптоз индуцируют fas-лиганд и Аро-2 лиганд/TRAIL, это было показано на клеточных линиях рака легкого (186, 187). Однако, fas-лиганд не может использоваться в клинике из-за высокой токсичности. Предклиническое изучение Аро-2 лиганд /TRAIL продолжается. При раке легкого секреция этого лиганда часто бывает низкой. Интересно, что некоторые цитостатики, такие как ингибиторы топоизомеразы II (этопозид), увеличивают его секрецию в опухолевых клетках, повышая способность этопозида и Аро-2 лиганд /TRAIL тормозить клеточный рост (188).

Второй механизм регуляции осуществляется через митохондрии и цитохром С (189, 190). Одна из первых стратегий, направленных на усиление апоптоза при НМРЛ, - это использование вирусного вектора для введения гена р53 в опухоль в случае его мутации или отсутствия. Регрессия опухоли была отмечена у 3 из 9 больных НМРЛ при эндобронхиальном или непосредственном (через пункционную иглу) введении р53 в опухоль (191). При изучении биопсийного материала было подтверждено, что после введения р53 апоптоз усиливается. Однако данный метод локального воздействия не подходит для проведения системной терапии.

Другой путь повышения апоптотической активности - блокирование семейства ферментов протеинкиназы С (192). Существование целого ряда изоформ протеинкиназы С осложняет разработку специфических ингибиторов. Блокирование протеинкиназы С может осуществляться через антисенснуклеотиды (193). Один из них, ISIS 3521, изучался в комбинации с Таксолом и карбоплатином (217). По результатам I/II фазы клинических исследований объективный ответ составил 42%, медиана времени до прогрессирования - 6,6 мес, медиана выживаемости - 19 мес, 1-летняя выживаемость - 75%, что превосходит результаты применения только химиотерапии (195, 196). Начато рандомизированное исследование по II фазе.

Другой ингибитор протеинкиназы С - UCN-01, производное стауроспорина, в настоящее время изучается в сочетании с химиотерапией в рамках I фазы при НМРЛ (192).

Бриостатин, не обладая блокирующим воздействием на протеинкиназу С, способен снижать ее активность посредством нарушения регуляции генов, координирующих эту группу ферментов (192).

При эпителиальных раках увеличивается количество мембранных фосфолипидов, которые метаболизируются в арахидоновую кислоту под действием фосфолипазы А2 (PLA2) (197). Повышение уровня PLA2 в цитоплазме (с PLA2) наблюдается при раке легкого, в клетках с ras-мутациями (198). Увеличение cPLA2 -индуцированных мембранных фосфолипидов приводит к повышению концентрации арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа 2 (СОХ-2) -фермент, метаболизирующий последнюю в простагландин (PG) H2, который, в свою очередь, превращается в PGI2, PGF2, PGD2, PGE2, или тромбоксан А2 под действием различных ферментов (198). Повышение СОХ-2 играет важную роль в процессе малигнизации. Высокая концентрация СОХ-2 наблюдается в опухолевых клетках при раке легкого, а также в тканях легкого при предопухолевых процессах (199-202). Больные раком легкого с повышенным содержанием СОХ-2 в клетках имеют худший прогноз (203, 204).

Таким образом, можно считать СОХ2 мишенью для противоопухолевой терапии. В исследованиях было показано, что длительный прием неспецифических ингибиторов СОХ, таких как аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), снижает риск развития рака легкого (205). Исследования показали, что некоторые НПВП и специфические ингибиторы СОХ могут тормозить рост рака легкого на клеточных линиях и ксенографтных опухолях человека на бестимусных мышах (206, 207). Комбинация этих препаратов с цитостатиками дает аддитивный и синергидный эффект. Блокирование СОХ-2 также ведет к снижению уровня простагландинов и VEGF, усилению антиангиогенных эффектов (208). Ингибиторы СОХ-2, в частности, целекоксиб, изучаются как в качестве профилактики рака легкого, так и для его лечения в комбинации с цитостатиками (Таксолом и карбоплатином).

Один из метаболитов НПВП, экзисулинд, так же изучается как профилактическое и лечебное средство при раке легкого. В клинических исследованиях по I/II фазе экзисулинд применяется в комбинации с доцетакселом у больных с рецидивом рака легкого (209). В метаболизме арахидоновой кислоты также участвуют липооксигеназы (LOX) (197). Некоторые из них обладают антиканцерогенной способностью - 15-LOX-1 и 15-LOX-2.

Ретиноиды играют важную роль в росте и дифференцировке клеток апоптоза, иммунологических реакциях (210). Они способны ингибировать клеточный рост и дифференцировку и являются триггерным механизмом апоптоза, в том числе и на клеточных линиях рака легкого.

Существует 2 вида рецепторов к ретиноидам - рецепторы ретиноидной кислоты (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы.

Бексаротин (LGD 1069), связываясь с х-ретиноидными рецепторами, тормозит рост различных злокачественных опухолей, преимущественно плоскоклеточных и метаплазию бронхиального эпителия in vitro (211). Khuri и соавт. (212) провели I/II фазу изучения бексаротина в комбинации с Навельбином и цисплатином у нелеченных больных НМРЛ. Объективный эффект отмечен у 28% больных, медиана выживаемости достигла 14 мес., 2-летняя выживаемость - 28%. Эти результаты выше полученных при применении только химиотеоапии Навельбином и цисплатином (195). Проводятся дополнительные рандомизированные исследования.

Вакцинотерапия изучается в настоящее время как один из методов лечения злокачественных опухолей. В качестве антигенов предложено использовать модифицированные опухолевые клетки. В I фазе у больных с ранними и запущенными стадиями НМРЛ (213) регрессии наблюдались при небольшой распространенности опухолевого процесса, удлинение безрецидивной выживаемости отмечено у нескольких больных, перенесших резекции.

Биотерапия опухолей находится еще на начальных этапах своего развития. Для выбора более рационального, менее токсичного вида лечения необходимо исследовать биохимический профиль опухоли каждого больного, таким образом, возможно, в будущем подход к лечению станет индивидуальным. GILT (Genotipic International Lung Trial), организуемое Rosell et al., будет одним из первых исследований, в которых выбор тактики лечения основан на данных индивидуального генотипа больного (218-219). (Таб. 32).

Таблица 32.
Схема GILT - исследования, выбор лечения в соответствии с генным анализом.

Нарушение генотипа	Схема лечения
b-тубулиновые изменения ERCC-1 гиперэкспрессия b-тубулиновые изменения + ERCC-1 гиперэкспрессия Нет нарушений Контроль	гемцитабин + цисплатин доцетаксел + гемцитабин гемцитабин + иринотекан доцетаксел + цисплатин доцетаксел + цисплатин

Заключение.

Современное состояние проблемы лечения местнораспространенного и диссеминированного НМРЛ может быть формулирована в следующих положениях:

1. За последнее десятилетие появился ряд современных химиопрепаратов (Таксол, Таксотер, Навельбин, Гемзар, иринотекан), применение которых, наряду с производными платины при неоперабельном НМРЛ позволило отнести эту форму рака к опухолям, чувствительным к химиотерапии.

2. В настоящее время стандартной химиотеоапией I линии при НМРЛ III-IV стадии являются следующие комбинации:

-Таксол + карбоплатин,
- Таксол + цисплатин
- Таксотер + цисплатин
- Навельбин + цисплатин
- Гемзар + цисплатин

Применение этих режимов позволяет получить общий эффект у 40-60% больных при однолетней выживаемости 31-50% больных.

3. В ряде исследований было показано, что использование современных режимов химиотерапии позволяет увеличить выживаемость у больных и улучшить качество жизни.

4. На основании проведенных многочисленных исследований не показано достоверного преимущества какой-либо одной из приведенных схем химиотерапии по эффективности и отдаленным результатам. Предпочтение того или иного режима лечения определяется спектром токсичности, переносимостью и общим состоянием больного. Для больных, которые не могут переносить цисплатин, как показали исследования Danson и Georgoulias использование неплатиновых "дуплетов", содержащих Гемзар с каким-либо из таксанов или Навельбином, вполне эквивалентны.

5. До настоящего времени не потеряла своего значения комбинация Вепезид + цисплатин, которая продолжает широко использоваться при невозможности применения препаратов нового поколения.

6. Существует представление, которое нуждается в дальнейшем подтверждении, о превосходстве платиносодержащих режимов химиотерапии по эффективности над режимами, не содержащими производных платины.

7. При развившейся лекарственной устойчивости на I линии химиотерапии или при первичной резистентности опухоли возможна попытка проведения II линии химиотерапии с использованием препаратов нового поколения (Таксол, Таксотер, иринотекан).

8. Попытки увеличения эффективности комбинированной химиотерапии при использовании комбинации трех и более химиопрепаратов приводят к заметному увеличению токсичности лечения. Эти режимы не имеют заметного преимущества перед двухкомпонентными режимами и нуждаются в дальнейшем изучении.

Благодаря развитию фундаментальных наук, идентифицировано несколько новых терапевтических мишеней для потенциального воздействия на них с целью добиться контроля химиорезистентных форм опухоли, усилить эффективность химио- и лучевой терапии. Новые мишени включают в себя тумор-ассоциированный ангиогенез (маримастат, приномастат-ингибиторы матриксных металлопротеиназ, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы и др.), биохимические пути, стимулирующие опухолевую пролиферацию, (Иресса, моноклональные антитела к Нег-2, ингибиторы фарнезилтрансферазы) и запрограммированную клеточную смерть - апоптоз (Ad-p53, ингибиторы протеинкиназы С, UCN-01). Еще одно новое перспективное направление в лечении НМРЛ - генная терапия.

Становится ясно, что начинается эра "таргетной" терапии не только при НМРЛ, но и при многих типах опухоли. Исследования при НМРЛ идут одними из первых. Они уже "в пути" с такими "таргетными" агентами, как модуляторы сигнальной трансдукции, антиангиогенные агенты, вакцины и генная терапия в комбинации с химиотерапией с надеждой на получение лучших результатов по сравнению с одной химиотерапией.

Возможно, результаты этих исследований в ближайшие годы смогут кардинально изменить наши представления о лечении неоперабельных форм НМРЛ.

Прогноз

В случае нелеченного рака лёгкого умирают 87 % больных в течение 2 лет с момента установления диагноза. При использовании хирургического метода можно достичь 30%-й выживаемости больных в течение 5 лет.

Раннее обнаружение опухоли позволяет повысить шансы на излечение: на стадии T₁N₀M₀ она достигает 80 %. Совместное проведение хирургического, лучевого и медикаментозного лечения позволяет поднять 5-летнюю выживаемость ещё на 40 %.

Наличие метастазов значительно ухудшает прогноз.

Литература

Ганцев Ш. К. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006.

Трахтенберг А. Х., Чиссов В. И. Клиническая онкопульмонология. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.

Онкология / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2007.

Сайт medi.ru/doc/0446506.htm