Показания, противопоказания и побочные эффекты ацетилхолинергической терапии (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин)

Из неацетилхолинергических препаратов доказанной эффективностью при когнитивных нарушениях различной этиологии обладает мемантин [2, 16]. Мемантин представляет собой обратимый блокатор постсинаптических НМДА-рецепторов глутамата. Применение мемантина повышает порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не блокирует глутаматергический синапс полностью. Другими словами, при воздействии мемантина для передачи возбуждения необходимы более значительные концентрации глутамата в синаптической щели. Известно, что при БА, сосудистой мозговой недостаточности и других церебральных заболеваниях с картиной тяжелых когнитивных нарушений активность глутаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиатора. Таким образом, применение мемантина при когнитивных нарушениях различной этиологии способствует нормализации паттерна глутаматергической передачи, что лежит в основе нейропротекторного и положительного симптоматического эффекта данного препарата.

Данные рандомизированных исследований и опыт широкого клинического применения свидетельствуют, что применение мемантина способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов с деменцией, повышению их адаптации в повседневной жизни, уменьшает бремя родственников в связи с уходом за пациентами. Показаниями к применению мемантина на сегодняшний день является деменция, связанная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сосудистая и смешанная сосудисто-дегенеративная деменция, болезнь Паркинсона с деменцией. Активно исследуется эффективность мемантина при других нозологических формах деменции, а также при недементных (умеренных) когнитивных нарушениях.

Мемантин в целом обладает хорошей переносимостью, не влияет на частоту сердечных сокращений, может применяться в терапевтических дозах при заболеваниях печени и почек, не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Однако изредка данный препарат оказывает легкий психоактивирующий эффект, поэтому его нецелесообразно назначать на ночь. Ограничением к применению мемантина является неконтролируемая эпилепсия.

Доза мемантина титруется в начале терапии по следующей схеме:

• 1-я неделя — 5 мг 1 раз в день, утром;

• 2-я неделя — 5 мг 2 раза в день, утром и днем;

• 3-я неделя — 10 мг утром, 5 мг днем;

• 4-я неделя и далее постоянно — 10 мг 2 раза в день, утром и днем. Возможно дальнейшее повьшение дозы препарата до 30 мг/сут.

Мемантин может назначаться в качестве монотерапии или в комбинации

с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, комбинированная терапия оказывает максимально выраженный положительный эффект. Лекарственного взаимодействия между ингибиторами ацетилхолинэстеразы и мемантином не возникает. Целесообразно назначать комбинированную терапию при недостаточной эффективности одного из препаратов, а также при уменьшении эффективности монотерапии в силу естественного прогрессирования заболевания.

Лечение недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушений.

Применение ацетилхолинергических препаратов в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений дало противоречивые результаты, что, возможно, связано с тем, что развитие ацетилхолинергической недостаточности является относительно поздним событием патогенеза церебральных заболеваний. Однако этот вопрос продолжает обсуждаться и требует дальнейшего исследования. Поэтому на этапе легких и умеренных когнитивных нарушений более целесообразно воздействие на другие нейротрансмиттерные системы: глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и др.

К настоящему времени накоплен значительный клинический опыт применения дофаминергического и норадренергического препарата пирибедила при легких и умеренных когнитивных нарушениях возрастного и/или сосудистого характера [3]. Пирибедил является агонистом D2/D3-рецепторов к дофамину и блокатором пресинаптических а2-адренорецепторов. Применение пирибедила способствует усилению не только дофаминергической, но и норадренергической нейротрансмиссии, что весьма выгодно с клинической точки зрения. Известно, что в процессе старения активность дофаминергической системы уменьшается, что коррелирует со снижением активности и гибкости интеллектуальных процессов и концентрации внимания. В то же время активация норадренергической системы играет одну из ключевых ролей в процессе запоминания новой информации. Клинические данные свидетельствуют, что на фоне применения пирибедила в дозе 50-100 мг/сут. у пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями отмечается улучшение памяти, внимания, интеллектуальных процессов и психомоторных функций.

При легких и умеренных когнитивных нарушениях в повседневной клинической практике используются препараты с вазоактивным и метаболическим действием [2, 8]. Из препаратов, преимущественно воздействующих на церебральную микроциркуляцию и метаболизм, в клинической практике наиболее часто используются:

• Ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин (100–200 мг 2–3 раза в день), винпоцетин (5-10 мг 2–3 раза в день), стандартизованный экстракт гинкго билоба (EGb 761) (40–80 мг 2–3 раза в день) и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. Отдельные из данных препаратов обладают также некоторым антитромбоцитарным действием и поэтому способствуют улучшению реологических свойств крови.

• Блокаторы кальциевых каналов: циннаризин (25 мг 3 раза в день), нимодипин (30 мг 3 раза в день). Оказывают вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Предполагается также нейропротекторный эффект блокаторов кальциевых каналов, связанный с уменьшением на фоне их применения внутриклеточного содержания кальция. Как известно, накопление ионов кальция играет определенную патогенетическую роль в процессе повреждения нейронов при ишемии и гипоксии.

• Альфа-адреноблокаторы: ницерголин (5-10 мг 3 раза в день). Обладает вазодилатирующим эффектом, а также активизирует церебральную норадренергическую медиацию, что оказывает дополнительный положительный эффект в отношении когнитивных функций.

Вазоактивным препаратом разнонаправленного действия является ЕGb 761 — стандартизованный экстракт гинкго билоба, который содержит биологически активные вещества: флавоноиды и гинкголиды. На фоне применения данного препарата отмечаются расширение сосудов микроциркуляторного русла без эффекта обкрадывания, улучшение реологических свойств крови, увеличение синтеза церебральных нейротрансмиттеров, а также выраженный антиоксидантный эффект. В клинической практике ЕGb 761 показал эффективность в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений сосудистого и первично-дегенеративного характера. Имеются данные, что длительное применение ЕGb 761 у пожилых лиц с жалобами когнитивного характера и/или объективными недементными когнитивными нарушениями снижает темп прогрессирования нарушений и уменьшает риск формирования синдрома деменции [8].

Механизм действия препаратов метаболического ряда заключается в изменении в пределах гомеостаза интранейрональных метаболических процессов с целью более эффективного реагирования на различные экзо- и эндогенные воздействия. К препаратам метаболического действия относятся:

• Производные пирролидона: ноотропил, фенотропил и др. Применение данных препаратов способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода. На фоне применения производных пирролидона отмечается также увеличение кровоснабжения головного мозга, что, вероятно, носит вторичный характер по отношению к увеличению метаболических процессов. У ноотропила описывается также дополнительный антитромбоцитарный эффект.

• Пептидергические и аминокислотные препараты: церебролизин, актовегин, семакс, глицин, ноопепт и т. д. Данные препараты содержат биологически активные соединения, которые обладают полимодальным положительным действием в отношении метаболизма нейронов, способствуя их функциональной модификации, в том числе образованию новых дендритов и формированию синапсов. Клиническим результатом этих процессов является улучшение когнитивных функций, регресс других неврологических нарушений.

Несмотря на многолетний опыт использования, схемы назначения нейропротекторных препаратов остаются эмпирическими. Традиционно сосудистые и метаболические препараты назначаются прерывистыми курсами по 2–3 мес., 1–2 курса в год. Однако данная традиционная схема не имеет убедительного объяснения, которое базировалось бы на данных научных исследований. В настоящее время обсуждается целесообразность более длительного, возможно постоянного, применения нейропротекторных препаратов. Допустима и целесообразна комбинация сосудистого и ноотропного препаратов, в связи с чем на фармацевтическом рынке сегодня присутствует немалое число комбинированных препаратов (фезам, омарон, винпотропил, инстенон и др.).

Лечение эмоциональных и поведенческих расстройств. Наличие эмоциональных нарушений органической природы является показанием к проведению соответствующей симптоматической терапии. Как уже было отмечено выше, наиболее частым видом эмоциональных нарушений при органических заболеваниях головного мозга является депрессия. При сочетании депрессии и когнитивных нарушений лечение следует начинать с назначения антидепрессантов, так как когнитивные расстройства могут иметь вторичный характер по отношению к депрессии (когнитивный синдром депрессии или «псевдодеменция»). В этих случаях на фоне применения антидепрессантов и достижения ремиссии эмоциональных расстройств отмечается одновременный регресс выраженности когнитивных нарушений.

В лечении депрессии у пациентов пожилого возраста следует избегать препаратов с выраженным холинолитическим эффектом, таких как классические трициклические антидепрессанты, поскольку они оказывают неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Напротив, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также некоторые другие препараты оказывают благоприятное влияние на когнитивные функции (табл. 2.3) [1].

Таблица 2.3