Кардиотонические (сердечные) гликозы.

Понятие, классификация. Кардиотонические гликозиды- гетерозиды, агликоны, которых являются стероидами- производными циклопентампергидрофенантрена, имеющими у С ненасыщенное лактонное кольцо: пятичленное или шестичленное. Название «кардинолиды» происходит от греческого Cardia- сердце, «енолид»- лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; «буфадиенолиды»- от лат. bufo- жаба, «диенолид»- лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Все агликоны кардиотонических гликозидов имеют у С С гидроксидные группы, А у с – метильную. При С может быть метильная, альдегидная группы. Агликоны кардиотонических гликозидов могут иметь дополнительные гидроксильные группы, которые иногда ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами. Кольца А/В имеют как цис-, так и транс-сочленение. Кольца С/D в отличие от других известных природных стероидов имеют всегда цис-сочленение. Углеводная часть молекулы содержит от одного до пяти моносахаридов, всегда присоединяющихся через кислород у С. Yаиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, L-арабиноза, L-рамноза, а так же специфические для кардиотонических гликозидов сахара, характерной особенностью которых является обедненность гидроокси-группами (D-дигидоксоза, D- цимороза). Химическое строение кардиотонических гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Так, присутствие- CHOy C (группа стофанта) усиливает эффект гликозидов, ускоряет его проявление и повышает токсичность гликозидов, а присутствие метильной группы (группа наперстянке) обуславливает замедление действия и кумуляцию (накапление) их в организме. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное действие вызывает монозиды; с удлинением угреводной цепочки действие становится более мягким и длительным.

Физические свойства. Кардиотонические гликозиды бесцветные, оптически активные, кристаллические, реже аморфные вещества, растворимые в этаноле и металоне, в воде, хлороформе и нерастворимые в сильно неполярных растворителях.

Химические свойства. Химические свойства обусловлены наличием гликозидной связи(гидролиз ферментами и кислотами), лактонного кольца(образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводними в щелочной среде), стероидной природой (образование окрашенных продуктов с концентрированными кислотами).

Качественный и количественный анализ. Для подтверждения присутствия кардиотонических гликозидов в лекарственном растительном сырье необходимо провести комплекс реакций: на лактонное кольцо (с ароматическими нетропроизводными в щелочной среде), стероидный цикл (с кислотными реагентами, образующими сопаряженние ненасыщенные системы) и углеводную часть(реакция Келлера-Килиани на дизоксисахара). Количественную оценку качества сырья проводят методом биологической стандартизации. Биологическая стандартизация основана на способности кардиотонических гликозидов вызывать в таксичиских дозах систалическую остановку сердца животных. Активность сердечных средств оценивают в сравнении с активностью стандартных препаратов и выражают в единицах действия(ЕД). Испытания проводят на животных определенной массы и пола: лягушка(ЛЕД), голубя(ГЕД),кошках(КЕД). Устанавливают наименьшие дозы стандартного образца и исследуемого препарата(сырья), вызывающую систаличискую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержания единиц действия в одном гр.исследуемого средства или в одном мл(для жидких лекарственных форм).

Распространение в природе. Кардитонические гликозиды обнаружены в относительно небольшом числе таксонов, относящихся к 13 семействам: кутровые, лютиковые, бобовые, кристоцветные, ландышевые, норичниковые и др. Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде клеточном соке различных органов растений: семена (строфант), листьях(наперстянка, ландыш), цветках (ландыш) и др.

Особенности заготовки, сушки, хранения. Сроки заготовки сырья зависят от его морфологической группы(цветки и траву заготавливают в период цветения, семена- в период зацветания). Собранные в сухую погоду сырье быстро доставляют в место сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушки при температуре 50-70 С, чтобы иноктивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательные гидролиз гликозидов. Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях не выше 15 С по правилам хранения сильнодействующего сырья(семена строфанта по правилам хранения ядовитого сырья). Ежегодно проводят контроль биологической активности(биологическую стандартизацию).

Фармакологические свойства. Кардиотонические гликозиды увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают тканевой обмен сердечной мышцы.

Применение в медицине. Препараты, содержащие сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца: пороках сердца, дистрофия миакарда, такихардия, острой сердечной недостаточности. Различие в действии препаратов заключается в скорости наступления эффекта, продолжительности действия, способности к кумуляции и побочных эффектов. Противопоказаны препараты при брадикардии, атриовентрикулярной блокады различной степени; необходима осторожность при стенокардии и инфаркте миокарда.

Фитоэкдистероиды.

Понятие. Фитоэкдистрероиды (фитоэкдизоны)-полигидроксилированные природные стерины, производные циклопентанпергидрофенантрена, обладающие активностью гормонов линьки насекомых и метаморфоза членистоногих и подобных по структуре экдистроидам. В основе строения экдизонов лежит циклопентанпергидрофенантрен,где наиболее часто в положении 17 присоединяется алифатическая цепочка из восьми углеродных атомов.

Биологическая роль. Роль фитоэкдистроидов в процессе роста и развития растений не в полнее ясна, но активно обсуждается их функция экорегуляторов во взаимоотношениях между растениями и насекомыми.

Физические свойства. Фитоэкдизоны- твердые кристаллические вещества, хорошо растворимые в этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, плохо- в хлороформе, нерастворимы в петролейном эфире. Оптически активны.

Распространение в природе. К настоящему времени выдилено лишь несколько представителей этого класса соединений. Фитоэкдизоны накапливаются в очень малых количествах- в десятых и сотых долях процента. Они найдены у некоторых представителей красных водорослей и грибов. У растений фитоэкдизоны довольно обычны у папоротников и голосеменных, у покрытосеменных они встречаются у сложноцветных, гвоздычных, губоцветных, и ряда других семейств.

Фармакологические свойства. Фитоэкдистороиды проявляют адаптогенное и психостимулирующее действие, усиливуют процессы белкового синтеза в организме (анаболитическое действие). В России официально зарегистрированы жидкий экстракт левзеи софроловидной и препарат «Экдистен», который содержит 20-гидроксиэкдизон из подземных органов этого же растения.

Применение в медицине. Данные препараты применяют при астеничиских и астенодепресивных состояниях, связанных с ослаблением белок-синтезирующих процессов, при длительных интосикациях, неврастении, неврозах, артериальной гипотензии, во время интенсивных спортивных тренировок. При применении «экдестена» у больных с лабильной нервной системой возможна бессонница, повышение артериального давления. «Экдистен» противопоказан при нервном возбуждении, бессоннице, артериальной гипертензии, склонности к гиперкинезам (непроизвольным сокращениям мышечных волокон).

САПОНИНЫ.

Понятие. Сапонины- гликозиды, производные стероидов и тритерпеноидов, обладающие гемолитической и поверхностной активностью и токсичностью для холоднокровных животных.

Классификация. В зависимости от химического строения агликона сапонины делят на стероидные и тритерпеновые. Стероидные сапонины относятся к производным сыклопентанпергидрофенантрена. Агликоны их всегда имеют ОН- группу у С и иногда у других атомов углерода. У многих стероидных сапонинов в положении 5-6 имеется двойная связь. Агликоны тритерпеновые сапонинов имеют гидроксильную группу в положении С и у ряда других атомов углерода, а так же карбоксильные, карбонильные, альдегидные, лактонные, эфирные группы. Двойная связь часто встречается в положении 12-13. Тритерпеновые сапонины могут быть нейтральными и кислыми, углеводная часть сапонинов содержит от 1 до 11 моносахаридов и их производных. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза,L-рамноза,L-арабиноза,D-галактуроновая,D-глюкуроновая кислоты. Углеродная цепочка может быть линейной и разветвленной. Углеводная часть может присоединятся в различных положениях по гидроксильной, а так же карбоксильной группам.

Физичиские свойства. Сапонины бесцветные или желтоватые кристаличиские или аморфные гигроскопические вещества с высокой температурой плавления. Водные растворы сапонинов при встряхивании образуют обильную устойчивую пену вследствии способности понижать поверхностное натяжение.растворимость в гидрофильных растворителях(вода,метанол и этанол различной концентрации) увеличивается с возрастанием моносахаридов, не растворимы в бензоле, хлороформе, диэтиловом эфире. Оптичиски активны.

Биологичиские свойства. Сапонины вызывают гемолиз ретроцитов за счет образования комплексов с холестеролом мембран, в следствии чего оболочка ретроцита из полупроницаемой становится проницаемой и гемоблобин выходит в плазму крови окрашивая ее в красный цвет(так называемая «лаковая» кровь); нарушают функцианирование жабр хладнокровных животных и я довиты для них.

Химичиские свойства. Сапонины гидролизируются кислотами, кислые тритерпеновы сапонины и щелочами. Кислые тритерпеновые сапонины образуют комплексы с лолями свинца, меди, гидроаксидами бария и магния; образуют окрашенные продуктами с кислотными реагентами.

Качественный и количественный анализ. Для обнаружения сапонинов в растительном сырье используют реакции, которые можно разделить на три группы: реакция основаная на физичиских свойствах сапонина; реакция основаная на биологических свойствах; реакция, основанная на химичиских свойствах сапонина. Для проведения качественных реакций готовят водный раствор 1:10 при нагревании на водяной бане. После охлождения настой фильтруют для проведения реакций на пенообразование берут две пробирки, в одну добавляют 5мл 0,1моль/л кислоты хлористоводородной, в другую- 5мл 0,1моль/л натрия гидроксида и сильно встряхивают. Если образуется стойкая пена в обеях пробирках или в пробирках с кислотой – это говорит о кислых тритерпеновых сапонинов. Стероидные сапонины дают обильную, стойкую пену в щелочной среде на биологических свойствах сапонинов основана реакция гемолиза с 2% взвесью эретрацитов. Кровь становится прозрачной, ярко- красной. Из химических реакций можно использовать реакцию с 1% раствором холестерола(осадок), реакция Лафона(синезеленое окрашивание), реакцию Либермана-Бурхарда(окраска, быстропереходящая от розовой до сине-зеленой). Последняя реакция более специфична для стероидных сапонинов. Для отличия стероидных сапонинов от тритерпеновых можно использовать реакцию с ацетатом свинца. Тритерпеновые сапонины дают осадки со средним ацетатом свинца, стероидный- с основным. В настоящее время чаще используют физико-химические методы. Они основаны на сочетании хроматографического разделения сапонинов с последующим их количественным определением. Для этой цели обычно применяют спектрофотометрические методы. Суммарная фракция сапонинов, производных тритерпеновых кислот может быть определена титриметрическими методами. Стероидные сапонины определяют методом газовой хроматографии. Ранее для количественной оценки сырья использовали определения гемолитического индекса и пенного числа(в настоящее время практически не используют) и гравиметрический метод.

Распространение в природе. Присутствие сапонинов достоверно установлено в растениях 40 семеств. Сапонины находятся в клетках растений в растворенном виде они встречаются в различных органах растений, но чаще в подземных. Содержание сапонинов колеблется от нескольких до 30%. Тритерпеновые сапонины обычны у представителей семеств аралиевых, гвоздичных, синюховых, бабовых, розоцветных и других. Стероидные сапонины встречаются у растений семейств норичниковых, лилейных, деоскорейных и других.