Психофармакологические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов

Значительный прогресс, наметившийся в последние годы в понимании боли как сложного психофизиологического фено­мена, определил новую психофармакологическую стратегию обезболивания. Известно, что перцепция и особенно переноси­мость боли у человека во многом определяются его эмоциональ­ным состоянием и психологической настроенностью. Психотропный компонент в действии анальгетиков и его значимость в раз­витии аналгезии достаточно подробно изучены в эксперименте. Весьма полезным в этом отношении оказался новый методоло­гический подход, разработанный А.В. Вальдманом и соавт. С позиции этого подхода были созданы принципиально новые экспериментальные модели, позволяющие выявить и изучить болеутоляющее действие опиатов по изменению отдельных про­явлений комплексной болевой реакции, возникающей при граду­ально-увеличивающемся ноцицептивном раздражении у различ­ных животных [подробнее см.: Вальдман А.В., 1972; Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976]. Обширный экспериментальный материал этих исследований отчетливо показал, что анальгетики в малых дозах в первую очередь повышают порог возникновения генерализованной реакции на боль и подавляют эмоциональный компонент болевого реагирования, увеличивается пе­риод переносимости боли. Психотропный компонент свойствен большинству известных опиатов — морфину, промедолу, фентанилу, азидоморфину. Выявлен он и у мет- и лей-энкефалинов [Коваленко В.С., 1982]. В большей степени психотропный эф­фект выражен у морфина и в меньшей степени — у промедола. Поэтому морфин наиболее эффективен в случаях, когда повышена эмоциональная реактивность на боль, ярко выражен ком­понент страха боли.

Влияние опиатов на эмоционально-аффективные проявления боли объясняется их воздействием преимущественно на высшие уровни интеграции болевого поведения. Это подтверждается ря­дом данных, в том числе полученных в нашей лаборатории [Ва­сильев Ю.Н. и др., 1978; Коваленко В.С., 1982; Морозова А.С., 1982], свидетельствующих о сходстве опиатного обезболивания с аналгезией, вызванной стимуляцией различных антиноцицептивных зон головного мозга, приводящей к исчезновению в первую очередь наиболее сложных высокоинтегрированных аффек­тивных компонентов болевой реакции. Одним из механизмов их угнетения является непосредственное воздействие опиатов на антиноцицептивные системы. Кроме того, анальгетики оказы­вают выраженное угнетающее влияние на всю систему ассоциа­тивных таламокортикальных связей, блокируют проведение ноцицептивных импульсов от коллатералей первичных афферент­ных проекций к гипоталамической области. Важное значение в действии опиатов имеют сдвиги, происходящие на лимбикодиэнцефальном уровне, поскольку субстраты и механизмы, ответ­ственные за интеграцию эмоционального поведения, в несколько раз более чувствительны к морфину, чем структуры, регулирую­щие вегетативные и моторные проявления болевой реакции.

Психофармакологические наблюдения на людях выявили се­паратность изменения под влиянием опиатов перцептивного и аффективного компонентов боли. Кроме того, различными мето­дами эстезиометрии неоднократно показано, что наркотические анальгетики в обычном диапазоне терапевтических доз не из­меняют способность к различению интенсивности сигнала и дис­криминации двух болевых стимулов разной, но близкой интенсивности. В исследованиях последних лет, посвященных клини­ческим аспектам психофизиологии боли и аналгезии, начинает применяться новый подход, основанный на теории В. Кларка [Clark W., 1974] (Sensory Decision Theory — SDT), которая оп­ределяет значение взаимодействия этапов «измерения» и «оценки» ноцицептивных стимулов в формировании способности организма реагировать на боль. Согласно этой теории, измерение наносимого сигнала заключается в его сопоставлении с не­которой внутренней шкалой организма и происходит с ошибкой, описываемой кривой нормального распределения. Характер внешнего реагирования на каждый сигнал определяется его оценкой, т.е. сопоставлением результата измерения величины сигнала с границами, имеющимися на внутренней шкале и характеризующими переход от одного типа реагирования к дру­гому.

Нами показана возможность использования принципов тео­рии в экспериментальных исследованиях для анализа нейропсихофизиологических механизмов анальгетического действия бо­леутоляющих средств. Детальное описание методики и мате­матического анализа приведено в специальных публикациях [Игнатов Ю.Д. и др., 1987; Петряевская Н.В., Бершадский Б.Г., 1988]. Мы получили результаты, позволяющие считать, что мор­фин однонаправленно уменьшает способность организма как различать сигналы разной интенсивности, так и правильно их оценивать. С позиции нарушения измерения ноцицептивных сиг­налов могут быть объяснены устоявшиеся представления о пре­имущественной направленности действия морфина на высокоинтегрированные компоненты боли. Использование принципов теории SDT может явиться важным инструментом для выявле­ния психофизиологических особенностей анальгетического эффекта фармакологических средств других классов. В частности, нами было показано, что определяемое при обычном стан­дартном анализе равновыраженное болеутоляющее влияние морфина (5 мг/кг) и клофелина (0,5 мг/кг) имеет различные ме­ханизм формирования. Улучшение дифференцировки ноцицептивных сигналов под влиянием клофелина, в отличие от мор­фина, происходит на фоне выраженных нарушений способности организма формировать различающиеся между собой и адекватные результатам измерения сигналов внешние проявления боли. Следовательно, применение принципов теории SDT расши­ряет возможности экспериментального анализа аналгезии не только по интегрированным проявлениям реакции на ноцицептивные счимулы, но и его изменениям основных этапов — измерению и оценке сигналов, предшествующим и определяющим внешние проявления боли.

Существующее представление о многоуровневой и функцио­нально разобщенной интеграции аффективных и перцептивных компонентов болевой реакции, диссоциация аффективных и пер­цептивных компонентов боли под влиянием психотропных средств, принципиальная возможность моделирования аффек­тивного болевого поведения являются логически обоснованными предпосылками эффективности этологического подхода к проб­леме обезболивания в психофармакологическом аспекте. Разра­ботка теоретических и экспериментальных основ фармакоэкологических исследований и концепций нейроэтологических механизмов действия психотропных средств, начатая в нашей лаборатории несколько лет назад под руководством акад. АМН СССР А.В. Вальдмана, открывает большие возможности выявления и точного изучения психотропных свойств опиатов и опиоидов. Результаты этих работ и данные литературы [под­робнее см.: Вальдман А.В., Пошивалов В.П., 1984; Пошивалов В.П., 1986] дают основание считать, что наркотические анальгетики и опиоидные пептиды изменяют частоту и последо­вательность актов внутривидового поведения, т. е. модифици­руют программу поведения, модулируют остроту аверсивных эмоцпонально-мотивационных состояний, регулируют внутриви­довую агрессивность и общительность у животных.

Особую актуальность нейроэтиологический подход приобре­тает при рассмотрении лекарственного обезболивания в более широком плане, когда под этим термином подразумевается не только регуляция ощущения боли и всего комплекса эмоцио­нально-аффективных, вегетативных и других проявлений боле­вого реагирования, но и нормализация, реадаптация поведения, измененного болью. Рассматривая боль с позиций теории «устойчивого патологического состояния», развиваемой академи­ком Н.П. Бехтеревой (1980), становится очевидным, что обез­боливание не может быть полностью достигнуто только за счет устранения поцицептивной афферентации. В таком контексте проблема обезболивания выступает как проблема комплексной психофармакологической коррекции «болевого» поведения, для решения которой необходимы детальный анализ всех сложных форм внутривидового поведения, возникающих при болевых воздействиях, оценка изменений в структуре, программе поведения животных.

Как было установлено, повторная ноцицептивная стимуля­ция формирует патологическую реакцию, не имеющую адаптив­ного смысла [Явич Л.Б., 1986]. Стереотипность защиты, от­сутствие адекватной оценки стимулов, а также собственная ди­намика процесса при отмене воздействия свидетельствуют о возникновении устойчивого патологического состояния, кото­рое может быть названо болевым поведением. Наркотические анальгетики и энкефалины в зависимости от дозы по-разному изменяют поведение, обусловленное болью (табл. 8).

Как видно из таблицы, морфин оказывал двухфазное дей­ствие на поведение, измененное болью. В дозе 1 мг/кг он уменьшал проявления защиты и способствовал тенденции к уве­личению внутривидовой общительности. Индивидуальное стати­ческое поведение и локомоция достоверно не изменялись, сни­жалась вертикальная активность. В дозах 3 и 5 мг/кг морфин прогрессивно подавлял внутривидовую общительность и увели­чивал удельный вес защитных и статичных доз. Промедол и фентанил в анальгетических дозах также не восстанавливали поведение, измененное болью. Энкефалины, как и анальгетики, уменьшали долю защитного поведения в этологическом спектре и не изменяли других элементов «болевого» поведения, хотя метэнкефалин незначительно увеличивал внутривидовую общи­тельность и частично восстанавливал внутривидовой стереотип поведения.

Т а б л и ц а 8

Влияние морфина на внутривидовое поведение, измененное болью

* р < 0,05.

Примечание. Числа — разность между отношениями длительности данного акта к длительности всех элементов поведения (удельными весами элемен­тов поведения) в контроле и в опыте; ↑ — увеличение, ↓— уменьшение удельного веса элемента поведения после введения препарата.

Одной из причин низкой эффективности наркотических анальгетиков и энкефалинов при хронической боли может быть изменение чувствительности к экзогенным опиатам, обусловлен­ное повторными болевыми воздействиями, о чем свидетель­ствуют наши исследования по изменению активности эндоген­ных обезболивающих систем. Кроме того, «болевое» поведение является результатом неизбегаемой ноцицептивной стимуляции, которая приводит к формированию депрессивноподобного со­стояния. Возможно, что опиаты не играют существенной роли в коррекции глубоких изменений поведения, вызванных болью, особенно хронической.

В клинической практике последних лет для лечения хрони­ческих болевых синдромов начинают активно применяться антидепрессанты. Они эффективны, особенно в сочетании с нар­котическими анальгетиками, при болях различного генеза — длительных тяжелых невралгиях тройничного нерва, сильной мигрени, «центральном таламическом болевом синдроме», бо­лях при злокачественных новообразованиях, в послеопераци­онном периоде [Каркищенко А.Н., Тараканов А.В., 1984; Devoize J. et al., 1984; Edelbroek J. et al., 1986]. Сочетание антидепрессантов с опиатами позволяет не только уменьшить дозы последних, что весьма важно при лечении хронических болей, но, как показано в клинике и эксперименте, усилить их боле­утоляющее действие, особенно при развитии толерантности к анальгетическому эффекту опиатов. Усиление аналгезии под влиянием этой комбинации традиционно объясняется за счет по­тенцирования психотропных эффектов препаратов, проявляюще­гося уменьшением эмоционального реагирования, негативного психологического состояния и психического дискомфорта или способностью антидепрессантов уменьшать биотрансформацию опиатов [Bolcistein С. et al., 1982].

Однако длительное ноцицептивное воздействие, хроническая боль вызывают существенные изменения в эмоционально-мотивационной сфере, формируют своеобразное «болевое поведение», которое у человека чаще проявляется ипохондрией и депрес­сиями, в том числе и маскированными [Брышев О.Ф., 1982]. Именно в этих случаях более эффективны и антидспрессанты. Поэтому при специальном изучении возможности нормализации «болевого поведения» антидспрессантамн было установлено [Явич Л.Б., 1986], что мелипрамин и амитриптилин способны нормализовать измененный болью стереотип внутривидового по­ведения, но только при хроническом, а не однократном их вве­дении (рис. 20). Характерно, что нормальное внутривидовое по­ведение восстанавливалось в те же сроки, что и при отмене но­цицептивной стимуляции. По-видимому, именно нормализация патологической программы «болевого» поведения и обусловли­вает целесообразность клинического применения антидепрессантов для лечения хронических болевых синдромов. Можно предположить, что антидепрессанты при хроническом введении спо­собны улучшать адаптацию животных к ноцицептнвным воздей­ствиям, что подтверждается данными о восстановлении уровня стресс-вызванной аналгезии и болеутоляющей активности мор­фина, уменьшенных повторными болевыми воздействиями. Весьма вероятно, что хроническое введение антидепрессантов восстанавливает поведение за счет изменения чувствительности рецепторпого аппарата различных нейрохимических систем, ко­торое, в свою очередь, вызывает сдвиги в матрице долгосрочной памяти, определяющей устойчивость патологического поведения.

Рис. 20. Влияние мелипрамина на структуру внутривидового поведения, измененную болью.

а — контроль; б — опыт. Обозначения: защитные позы: 3В вертикальная, 3Б — боковая, 3М — съеживание: индивидуальное поведение: С — сидит: Л локомоция. Ч - чистка, ПЛ — подъемы на задние лапы; внутривидовая общительность: ОН — обнюхивание носа, ОГ — обнюхивание половых органон, ОТ обнюхивание тела. Числа — частоты днадных переходов поведенческих актов. Мелиирамин вводился 2 раза в сутки в дозе 10 мг/кг.

Следовательно, под обезболиванием в широком смысле не­обходимо понимать не только уменьшение перцепции боли, ее проявлений, но и предупреждение или коррекцию тех патологи­ческих изменений поведения, которые вызывает боль. Важно подчеркнуть, что особенности самого метода анализа поведения позволяют показать изменения во всем спектре различных форм внутривидового поведения, измененного болью. Коррекция «программы поведения», модифицированной ноцицептивными воздействиями, подразумевает не только использование известных анальгетиков, сколько поиск веществ среди большой массы пси­хотропных препаратов, избирательно снижающих аффективные компоненты болевой реакции, веществ, компенсирующих пове­денческие изменения, возникающие в результате длительных ноцицептивных воздействий. Прикладной аспект исследований в этом направлении открывает новые перспективы фармакологической коррекции глубоких (депрессивноподобных) изменений при хронической боли.