Адренергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов

В настоящее время имеются веские доказательства сопря­женного участия опиоидергических и адренергических меха­низмов в регуляции болевой чувствительности. В исследованиях нашей лаборатории [Зайцев А.А., 1984; Зайцев А.А., Петряевская Н.В., 1986] выявлено усиление болеутоляющего эффекта при совместном применении наркотических анальгетиков и адренопозитивных соединений, подтвержденное в других работах [Drasher К., Fields Н, 1986; Wilcox G. et al., 1987; Post С. et al., 1988]. Вместе с тем уже на протяжении ряда лет дискутабельным является вопрос об уровнях и рецепторных основах опиоидадренергического взаимодействия.

Вполне обоснованной представляется гипотеза о том,что угнетение ноцицептивных реакций под влиянием опиатов и опиоидов обусловлено усилением процессов нисходящего торможе­ния структур спинного мозга, которое реализуется через норадренергические системы [подробнее см.: Hammond D., 1984; Duggan A., 1985; Fleetwood-Walker S. et al., 1988]. Опиатная аналгезия угнетается при разрушении вентрального и дор­сального норадренергических трактов, деструкции синего пятна, после введения нейротоксина DSP-4 под оболочки спинного мозга или внутрижелудочковых микроинъекций δ-гидроксидофамина. а -Адренолитики блокируют не только болеутоляющее дей­ствие адренопозитивных соединений, но и морфиновую аналгезию. Более того, эффект морфина, введенного парентерально, усиливается клофелином после его интратекального введения, а у животных с выработанной толерантностью к опиатам адренопозитивные средства, микроинъецированные под оболочки спинного мозга, практически не проявляют своего болеутоляю­щего действия [Drasner К., Fields Н., 1986: Post С. et al., 1988].

Однако несмотря на общепризнанную точку зрения о важ­ном вкладе сегментарных структур в реализацию анальгетического влияния опиатов и опиоидов, весьма противоречивы дан­ные о возможности взаимодействия собственно спинальных опиоидергических и адренергических систем. С одной стороны, о такой возможности прямо свидетельствуют результаты, пока­зывающие развитие отчетливой аналгезии при одновременном введении морфина и адренергических агонистов в субанальгетических дозах под оболочки спинного мозга [Wilcox G. et al., 1987; Loomis С. et al., 1988]. Установлено отчетливое потенциро­вание клофелином ингибирующего действия интратекально вве­денного морфина на ответы нейронов заднего рога спинного мозга крысы, вызванные раздражением высокопороговых С-афферентных волокон [Sullivan A. et al., 1987]. С другой стороны, с применением блокаторов разных нейромедиаторных систем спинною мозга установлено, что на этом уровне ЦНС опиоидергические механизмы тесно связаны с серотонинергическими, но не адренергическими процессами [Kellstein D. et al., 1988]. Не вносят ясности в этот вопрос данные об изменениях уровня и обмена норадреналина на фоне опиатной аналгезии. Так, одни авторы обнаружили увеличение концентрации в спинном мозге одного из метаболитов норадреналина — 3-метокси-4-оксифени-гликоля — под влиянием морфина, а другие выявили противопо­ложные или двуфазные сдвиги в его содержании [Commis­siong J., 1983; Smialowska M., Bal A., 1984].

Не менее противоречивы представления о рецепторных осно­вах болеутоляющего эффекта, развивающегося при сочетанием введении агонистов опиатных и адренергических рецепторов. Предполагается, что взаимодействие между опиоидами и адренопозитивными средствами не реализуется через общий рецеп­тор, поскольку анальгетический эффект клофелина и его тор­мозное действие на ноцицептивные ответы нейронов заднего рога спинного мозга не устраняются налоксоном, в том числе при его интратекальных микроинъекциях [Зайцев А.А., 1984; Davies J., Quinlan J., 1985; Wilcox G. et al., 1987]. Инкубация культуры клеток головного мозга мышей или крыс с морфином увеличивает количество рецепторов, с которыми связывается ³Н-клофелин, но не изменяет его сродство к этим рецепторам, а а₂-адренергические агоннсты уменьшают связывание опиоидов как с μ-, так и с δ-опиатными рецепторами. В свою очередь, опиаты даже в высоких концентрациях не изменяют связывания ³Н-клофелина [Browning et al., 1982; Plishka R., Neale J., 1984]. Ни основании этих данных, предполагается, что аналгезия, вы­зываемая адренопозитивными соединениями, не реализуется через опиатные рецепторы различных типов.

Вместе с тем нельзя обойти вниманием данные, не согласую­щиеся с этой гипотезой. Как сообщили G. Wilcox и соавт. (1987), налоксон блокировал аналгезию, вызванную интратекальным введением клофелина и морфина в субанальгетических дозах. Уже упоминалось о значительном ослаблении болеуто­ляющею действия адренергических агонистов в условиях толе­рантности к морфину [Post С. et al., 1988]. С помощью радиоав­тографии установлено совместное распределение на всем про­тяжении спинного мозга симпатических преганглионарных нейронов и энкефалинергических волокон и обнаружено, что а-адреноецепторы и опиатные рецепторы локализуются в одних и тех же поверхностных слоих задних рогов спинного мозга [Romannano M., Hamill R., 1984, Sullivan A. et al., 1987]. Авторы считают, что адрено- и опиатные рецепторы могут взаимодействовать и модулировать ноцицептивную передачу и спинном мозге.

На наш взгляд, наиболее убедительным и в значительной мере примиряющим противоречивые мнения является предполо­жение о том, что взаимодействие адренергических и опиоидер­гических механизмов может осуществляться через разные ре­цепторы, но с последующим запуском общего анальгетического механизма. Правомочность такого предположения подтвержда­ется данными, показывающими, что опиаты угнетают высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний и что на уровне головного мозга адреномиметики и опиаты регулируют активность одних и тех же нейронов, по через разные рецепторы [Parale M., Kulkarni S., 1985]. Аналогичным образом взаимодей­ствие этих систем осуществляется и на сегментарном уровне, поскольку установлено, что аналгезия развивается при избира­тельной активации адренергической и опноидергической систем спинного мозга. В пользу сепаратности этих систем говорят и данные об усилении анальгетического действия клофелина и ос­лаблении болеутоляющего эффекта морфина после низкой спинализации у мышей [Zorn S., Enna S., 1985], а также эффектив­ной замене морфина клофелином (интратекально) в клинике [Coomb,-, D. et al., 1985].

С этих же позиций объясняют существенную роль адренерги­ческих механизмов в формировании зависимости и в реализа­ции проявлений абстинентного синдрома. В клинике показано, что клофелин устраняет проявления синдрома отмены [подроб­нее см.: Bond W., 1986]. Одним из нейрофизиологических механизмов абстинентного опиатного синдрома является повышение активности адренергических структур, в частности синего пятна, контролируемых опиоидергическими механизмами. Считают, что существует общий механизм пресинаптической регуляции норадренергической передачи возбуждения в ЦНС, в который вовлечены как О₂-, так и опиатные рецепторы, их активация угнетает высвобождение нейромедиаторов. Поэтому адренопозитивные средства и опиаты действуют через независимые друг от друга места связывания, хотя при этом может запускаться общий механизм, обусловливающий коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов. Это мнение под­тверждается тем, что йохимбин, в отличие от клофелина, уси­ливает синдром отмены опиатов у животных.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на противоречивость представлений о механизмах опиоидадренергичсского взаимо­действия, сам факт синергичного функционирования этих боле­утоляющих систем не вызывает сомнения. В свою очередь, оче­видно его прикладное значение, заключающееся в возможности уменьшения дозировки наркотических анальгетиков и, следова­тельно, их побочных эффектов при сочетанием применении опиатных и адренопозитивных препаратов. Важным практическим аспектом является также пролонгация медикаментозного обезболивания адренопозитивными средствами у пациентов с толерантностью к опиатам и опиоидам.