Дифференцировка Т-лимфоцитов

Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга через кровь в центральный орган иммунной системы — вилочковую железу (тимус). Еще в периоде эмбрионального развития в тимусе создается микроокружение, имеющее значение для дифференцировки Т-лимфоцитов. В формировании микроокружения особая роль отводится ретикулоэпителиальным клеткам этой железы, способным к продукции ряда биологически активных веществ. Мигрирующие в тимус пре-Т-клетки приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения. Пре-Т-клетки в тимусе пролиферируют, трансформируются в Т-лимфоциты, несущие характерные мембранные антигены (CD4+, CD8+).

Из тимуса мигрируют не все клетки. Часть Т-лимфоцитов погибает. Гибель части лимфоцитов является генетически запрограммированной (апоптоз).

Специфическое взаимодействие с антигеном в периферических лимфоидных органах служит началом процессов их пролиферации и дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки (Т-эффекторные и Т-клетки памяти), составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.

Дифференцировочные антигены Т-клеток. В процессе дифференцировки лимфоцитов на их поверхности появляются специфические мембранные молекулы гликопротеидов. Такие молекулы (антигены) можно обнаружить с помощью специфических моноклональных антител и идентифицировать субпопуляции лимфоцитов. Создана номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека, выявляемых моноклональными антителами. Эта CD-номенклатура (CD — cluster of differentiation — кластер дифференцировки) базируется на группах моноклональных антител, реагирующих с одними и теми же дифференцировочными антигенами. При определении общей популяции Т-клеток могут быть использованы моноклональные антитела специфичностей CD (CD2, CD3, CD5, CD6, CD7).

Известны дифференцировочные антигены Т-клеток, которые характерны либо для определенных стадий онтогенеза, либо для различающихся по функциональной активности субпопуляций. Так, CD1 — маркер ранней фазы созревания Т-клеток в тимусе. В процессе дифференцировки тимоцитов на их поверхности экспрессируются одновременно маркеры CD4 и CD8. Зрелые CD4+ клетки являются Тх. Субпопуляция CD8+ Т-клеток включает цитотоксические Т-лимфоциты. Антитела к гликопротеинам CD4 и CD8 широко используются для того, чтобы различать и разделять Т-клетки соответственно на Тх и Тц.

Рисунок 8 — Происхождение основных типов лимфоцитов

В-лимфоциты и естественные киллеры образуются в костном мозге и покидают его

Уже будучи зрелыми клетками, заселяя вторичные лимфоидные органы и проходя через

Кровь, эпителии и соединительные ткани. Незрелые CD4- и CD8 – предшественники

Т-лимфоцитов — транспортируются с током крови из костного мозга в тимус, где

они завершают свое созревание и который покидают как CD4⁺ или СD8⁺-клетки

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Естественные (натуральные) киллеры (NK) не содержат маркерных молекул, характерных для В- и Т-клеток. Они составляют приблизительно 10–15 % от общего числа лимфоцитов, циркулирующих в крови. NK — это большие лимфоциты диаметром 12–15 мкм, имеют дольчатое ядро и азурофильные гранулы (лизосомы) в цитоплазме, по этой причине их еще называют большие гранулярные лимфоциты. NK атакуют инфицированные вирусами, трансплантированные и опухолевые клетки без первоначальной стимуляции, по этой причине они участвуют в так называемых врожденных иммунных реакциях. Отмечено, что у многих пациентов с опухолями активность NK снижена.

Эта популяция лимфоцитов, как и Т-клетки, способны распознавать те изменения клеточной поверхности, которые возникают при злокачественном перерождении или вирусной инфекции и поражают такие клетки-мишени. Они, однако, в отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, эффективно распознают клетки, поверхность которых лишена вовсе или утратила частично свои молекулы МНС. На поверхности NK-клеток имеются ингибиторные рецепторы к молекулам МНС I класса. Если вследствии вирусной инфекции или опухолевой трансформации экспрессия молекул МНС I класса на поверхности клеток нарушается, то ингибируещее действие рецептора на NK-клетку не происходит, и она атакует поврежденную клетку, вызывая ее лизис.

NK образуют первую линию защиты против чужеродных клеток, действуют немедленно, быстро разрушая клетки не фагоцитозом, а прямым контактом при помощи перфорина. Они способны распознавать и уничтожать также некоторые клетки-мишени (или патогенные микроорганизмы), если поверхность последних покрыта специфическими антителами.

Т-киллеры образуют вторую линию защиты, так как для их развития из неактивных Т-лимфоцитов требуется время, поэтому они вступают в действие позже NK.

МОНОНУКЛЕАРНЫЕ МОНОЦИТЫ

Наиболее важная группа способных к фагоцитозу и долгоживущих клеток — популяции мононуклеарных фагоцитов. Эти клетки, происходящие из стволовых клеток костного мозга, несут функцию захвата частиц, в том числе инфекционных агентов с их поглощением и разрушением. Макрофаги фаготицируют преимущественно микроорганизмы с внутриклеточным типом паразитирования — вирусы, грибы, простейшие. Для выполнения этой функции фагоциты стратегически располагаются в тех тканях организма, где возможно попадание таких частиц. Моноцитарно-макрофагальные клетки, в отличие от нейтрофилов, медленнее и значительно дольше обладают фагоцитарной реакцией, способны осуществлять фагоцитоз неоднократно, продуцируют богатый спектр растворимых продуктов, регулирующих воспалительные, метаболические и иммунные реакции. В настоящее время принято считать моноцитарно-макрофагальные клетки основными клетками хронического воспаления. Мононуклеарные фагоциты, циркулирующие с кровью, называются моноцитами. Из крови они мигрируют в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги, способные весьма эффективно презентировать антигены Т-лимфоцитам. Однако наиболее важными для презентации антигена покоящимся Т-клеткам являются дендритные клетки.

Макрофаги играют важную роль как в естественном, так и в приобретенном иммунитете организма. Участие макрофагов в естественном иммунитете проявляется в их способности к фагоцитозу и в синтезе ряда активных веществ — пищеварительных ферментов, компонентов системы комплемента, фагоцитина, лизоцима, интерферона, пирогена и др., являющихся основными факторами естественного иммунитета. Их роль в приобретенном иммунитете заключается в пассивной передаче антигена иммунокомпетентным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в индукции специфического ответа на антигены. Макрофаги также участвуют в обеспечении иммунного гомеостаза путем контроля над размножением клеток, характеризующихся рядом отклонений от нормы (опухолевые клетки).

НЕЙТРОФИЛЫ

Вторая значительная группа фагоцитирующих клеток — это полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты, часто называемые просто нейтрофилами. Нейтрофилы составляют большинство среди лейкоцитов крови и происходят от тех же ранних клеток-предшествеников, что моноциты и макрофаги. Подобно моноцитам нейтрофилы мигрируют в ткани, отвечая на определенные стимулы, но в отличие от моноцитов относятся к короткоживущим клеткам, которые, поглотив чужеродный материал, разрушают его и затем погибают.

Основная функция нейтрофилов — фагоцитоз микроорганизмов, поэтому их называют микрофагами. Нейтрофилы поглощают и переваривают в основном бактерии с внеклеточным типом размножения. В процессе фагоцитоза бактерий сначала (в течение 0,5–1 мин) с образующейся фагосомой (захваченная бактерия) сливаются специфические гранулы, ферменты которой убивают бактерию, при этом образуется комплекс, состоящий из фагосомы и специфической гранулы. Позднее с этим комплексом сливается лизосома, гидролитические ферменты которой переваривают микроорганизмы. В очаге воспаления убитые бактерии и погибшие нейтрофилы образуют гной. Принято считать нейтрофилы основными клетками острого воспаления.

ЭОЗИНОФИЛЫ

Эозинофилы или эозинофильные полиморфноядерные гранулоциты — специализированная популяция лейкоцитов, способных поражать крупные паразитические организмы, например шистосомы.

Все типы цитотоксических клеток поражают свои мишени, выделяя вблизи них содержимое внутриклеточных гранул и другие, не запасаемые в гранулах молекулы.

В ранней (индуктивной) фазе иммунной реакции, когда происходит «распознавание антигена», эозинофилы, как и тучные клетки, принимают участие в активизации макрофагов. В продуктивной фазе иммунитета (выработка антител) эозинофилы выполняют дезинтоксикационную функцию, участвуя в фагоцитозе и разрушении комплекса антиген — антитело (рисунок 6).

Плазмолемма имеет рецепторы: Fc-рецептор для иммуноглобулина IgE (участвует в аллергических реакциях), для IgG и IgM, а также С₃- и С₄-рецепторы. Эозинофилы — подвижные клетки, способные к фагоцитозу, однако их фагоцитарная активность ниже, чем у нейтрофилов. Эозинофилы обладают положительным хемотаксисом к гистамину, выделяемому тучными клетками (особенно при воспалении и аллергических реакциях), к лимфокинам, выделяемым Т-лимфоцитами, и иммунным комплексам, состоящим из антигенов и антител.