Суть теории иммуногенеза, которая на сегодня является наиболее признанной, сводится к следующим положениям: ,

1. В эмбриональном периоде закладывается столько лимфоцитов (или даже больше),
сколько есть в среде антигенов. Каждый лимфоцит содержит антитела против предполагае­
мого антигена. Эти антитела продуцируются лимфоцитом в небольших количествах, и ло­
кализуются они на поверхности лимфоцита, выполняя роль рецептора антигена.

2. Когда в организме появляется антиген, то он взаимодействует только с одним видом
лимфоцитов, который соответствует ему по рецепторам-антителам. В результате начина­
ется пролиферация этого вида лимфоцитов (популяция), клонирование отдельных видов
лимфоцитов, наработка ими соответствующих количеств антител (отшнуровка рецепторов)
и последующая элиминация антигена либо путем связывания его, либо за счет цйтотоксиче-
ского повреждения клетки-антигена.

3. Лимфоциты, имеющие рецепторы к собственным (нечужеродным) антигенам и быв­
шие в контакте с этими антигенами в эмбриональном периоде, не способны к пролифера­
ции, так как это им запрещено соответствующими Т-супрессорами. Не исключено, что этот

запрет осуществляется за счет выработки Т-супрессорными клетками антител к собствен­ным антигенам, которые и блокируют рецепторы на обычных лимфоцитах.

Фазы иммунного ответа. Различают три фазы иммунного ответа: 1) афферентная фаза — распознавание антигена и активация иммунокомпетентных клеток;

2) центральная фаза -— вовлечение в процесс клеток-предшественниц, пролиферация,
дифференциация, в том числе в клетки памяти и клетки-эффекторы;

3) эффекторная фаза — разрушение, элиминация антигена из организма либо гумо­
ральным путем за счет реакции антитело + антиген, либо клеточным — цитотоксическая
реакция.

Антигены. Это одно из основных понятий в иммунологии. К антигенам относятся: бел­ки, полисахариды, липополисахариды, нуклеиновые кислоты как в очищенном виде, так и в виде структурных компонентов различных биологических структур (клеток, тканей, виру­сов). Обычно это молекулы с большой массой. На поверхности молекулы сложного антиге­на имеются функциональные группы, которые определяют особенность и специфичность данного вещества. Они получили название антигенных детерминант. Число детерминант на поверхности молекулы определяет валентность антигена.

Для иммунного ответа обычно нужно несколько молекул антигена, сконцентрирован­ных в виде обоймы. Такую концентрацию антигенов, циркулирующих в крови или находя­щихся в тканях, осуществляет Т-лимфоциты-хелперы и макрофаг. Макрофаг за счет нали­чия иммуноглобулиновых рецепторов захватывает антиген, 90% его переваривается, а 10% идет на поверхность макрофага — происходит процессинг, концентрация антигенных де­терминант. В результате такой работы слабый антиген повышает свою антигенность в 1000 раз, а сильный — увеличивает ее в 10 раз. Затем эта информация представляется Т-лимфоци-там-хелперам, которые в последующем передают ее на В-лимфоциты или на Т-киллеры.

Для представления антигена В-лимфоциту необходимо двойное распознавание, смысл которого сводится к следующему: В-лимфоцит узнает детерминанту антигена. Одновре­менно Т-хелпер с помощью своих рецепторов опознает макрофаг, который представляет антиген, и сам антиген, находящийся на макрофаге. Распознав «чужое», Т-хелпер продуци­рует интерлейкин-П, который вызывает превращение В-лимфоцита в плазматическую клет­ку — непосредственный производитель антител против узнанного антигена. Макрофаг в ответ на данное взаимодействие начинает продуцировать интерлейкин-1, который активи­рует наработку В-лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки.

Такое взаимодействие макрофага, Т-хслперов и В-лимфоцитов получило название про­цесса кооперации. Ему уделяется большое внимание в иммунологии, так как нарушение этого процесса приводит к блокаде выработки антител.

Судьба антигенов. Существуют различные способы «нейтрализации», или элиминации антигена. В процессе эволюции были отобраны наиболее надежные и адекватные для каж­дого антигена способы. Можно выделить как минимум шесть таких способов.

1. Нейтрализция, или детоксикация антигена, за счет связывания его антителом.

2. Опсоиизация — связывание антигена антителом, образование единого комплекса,
который захватывается макрофагом и в последующем фагоцитируется им.

3. Контактный лизис, или цитотоксичность — этот способ ценен в отношении чужерод­
ных клеток.

4. Реакция связывания комплемента, или комплемент-зависимый цитолиз, когда клетка-
антиген уничтожается путем цитотоксического эффекта, но предварительно на клетку-ан­
тиген «садится» комплемент, облегчающий киллинг.

5. Воспалительная реакция: вокруг чужеродного антигена-клетки собираются фагоциты
и пожирают его.

6. Элиминация циркулирующих комплексов «антиген-антитело» через почки, кишеч­
ник, печень.

Рассмотрим более подробно функцию В-лимфоцитов и плазмоцитов, продуцирующих антитела. Как уже отмечалось выше, популяция В-лимфоцитов неоднородна с точки зрения

выполнения ими функций. Различают антител-продуценты, или плазматические клетки, киллеры, или цитотоксические клетки, супрессоры и клетки иммунологической памяти.

Все В-лимфоциты содержат на своей проверхности специфические рецепторы. Это ан­титела, которые с момента развития В-лимфоцита он продуцирует г- специфические имму­ноглобулины, узнающие только один антиген (один рецептор, или один иммуноглобулин — один антиген). В каждом лимфоците на его плазматической мембране таких однородных рецепторов примерно 10*—-10⁵, благодаря чему один В-лимфоцит способен связывать до ISO тыс. молекул антигена. После узнавания начинается процесс пролиферации и диффе-ренцировки В-лимфоцитов и усиление продукции антител — тех же самых иммуноглобу­линов, которые выступали в роли рецепторов.

Кроме специфических рецепторов, каждый В-лимфоцит на своей поверхностной мемб­ране имеет и неспецифические рецепторы, в том числе для связывания комплемента, а точ­нее его С₃ -компонента, рецепторы для Фс-фрагментов любых иммуноглобулинов.

Антитела. Они выполняют в организме две основные функции. Первая — распознавание и специфическое связывание соответствующих антигенов, вторая — эффекторная: антите­ло индуцирует физиологические процессы, направленные на уничтожение антигена, — ли­зис чужеродных клеток через активацию системы комплемента, стимуляцию специализи­рованных иммунокомпетентных клеток, выделение физиологически активных веществ и т.п. По своей химической природе все антитела относятся к гликопротеидам. Белки, состав­ляющие основу антител, относятся к глобулинам. В составе антитела имеются константные области и вариабельные. Вариабельная область имеет абсолютную специфичность, благо­даря которой антитело способно узнать соответствующий антиген.

Все антитела можно разделись на пять больших классов — IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Иммуноглобулины IgG содержатся в сыворотке, имеют два участка для связывания ан­тигена, преципитируют (осаждают) растворимые в воде антигены, вызывают агглютинацию (склеивание) корпускулярных антигенов, вызывают их лизис, но при условии, что на анти­гене будет комплемент. В силу особенностей строения IgG способны проходить через пла­центу. Благодаря этому плод во время беременности получает от матери антитела против ряда возбудителей инфекционных болезней.

Все остальные виды иммуноглобулинов не способны в норме проходить через плацен­тарный барьер..

Иммуноглобулины IgM содержатся в сыворотке и лимфе. Они способны преципитиро-вать, агглютинировать и лизировать антигены. Этот класс иммуноглобулинов обладает на­ибольшей способностью к связыванию комплемента.

Иммуноглобулины IgA обнаружены в сыворотке и слизистых оболочках. Они не могут преципитировать, агглютинировать и лизировать корпускулярные антигены. Под их влия­нием активируется комплемент, в результате чего происходит опсонизация бактерий, что облегчает их захват фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами).

Иммуноглобулины IgD находятся в сыворотке, они не способны связывать комплемент. ' Роль их до настоящего времени не ясна.

Иммуноглобулины IgE выявляются в сыворотке, не связывают комплемент, очевидно, участвуют в аллергических реакциях, так как при этих состояниях их концентрация в кро­ви существенно возрастает.

Динамика накопления антител. При первичной встрече антигена с В-лимфоцитами спус­тя несколько дней (около 10) происходит повышение уровня иммуноглобулинов IgM, кото­рые специфически связывают введенный антиген. В последующем синтез этого вида анти­тел снижается и на смену ему приходит синтез специфических антител, принадлежащих к иммуноглобулину IgG. После завершения инвазии данного микроба концентрация антител к нему снижается. При вторичном поступлении, например, через год, возникает, так назы­ваемый, вторичный ответ: буквально через сутки начинается быстрый синтез антител к это­му антигену, которые принадлежат к классу IgG. Такой быстрый и окончательный ответ обусловлен существованием клеток-памяти, которые сохраняли информацию о данном ан­тигене в течение всего этого года.

Механизм действия антител. Антитела распознают антиген и связываются с ним. Если антиген — это корпускулярная частица (клетка), то антитело совместно с комплементом образует отверстие в мембране клетки-мишени, в результате чего открывается доступ внутрь клетки ферментов сыворотки или лизосомальных ферментов, и это в конечном итоге при­водит к гибели клетки. Если антиген является растворимым, то под влиянием антитела он осаждается, становится нерастворимым. Для корпускулярных частиц существует еще один способ их элиминации — в результате присоединения антител антигены склеиваются меж­ду собой (агглютинируют) и выпадают в осадок.

Клеточный иммунитет. Физиология Т-лимфоцитов. Выше уже отмечалось, что популя­ция Т-лимфоцитов неоднородна; имеются клетки-киллеры, или убийцы; Т-хелперы, или по­мощники; Т-супрессоры, или ингибиторы иммунных реакций; Т-памяти.

Кроме такого деления выделяют антигенреактивные Т-лимфоциты. Они имеют рецепто­ры к антигену для его распознавания. При распознавании «своего» антигена Т-лимфоцит превращается в иммунобласт и начинает продуцировать медиатор, благодаря которому активируется ход последующих иммунных реакций, в том числе активация и размножение Т-хелперов. После окончания реакции бласт вновь превращается в малый лимфоцит-Механизмы Т-клеточного иммунитета разнообразны: отторжение трасплантата, реак­ция трансплантата против хозяина, реакция против некоторых бактерий, вирусов, грибов, реакция противоопухолевого иммунитета. В основе всех этих реакций лежит цитотоксиче-ский эффект Т-лимфоцитов, а точнее — Т-киллеров. После того, как Т-киллер получает информацию о наличии чужеродного антигена, он совершает цитотоксическое действие (цитолиз), например цитолиз клетки-трансплантата или клетки-опухоли. Цитолиз может проходить при непосредственном контакте Т-киллера с клеткой-мишенью, либо опосредо­ванно — через среду. В обоих случаях Т-лимфоцит совершает «укол» клетки: выпускает из своей цитоплазмы либо продукты активации кислорода (супероксидный ион), пероксид во­дорода, либо лимфотоксин, либо специфические гранулы. Все эти «стрелы» нарушают це­лостность мембраны клетки-мишени, что приводит к осмотическому шоку этой клетки и гибели. Такие удары по клеткам-мишеням один и тот же Т-киллер может совершать неодно­кратно. Существует еще один вариант цитотоксического действия Т-киллера: выделение лимфокинов, благодаря которым макрофаги повышают свою чувствительность к конкрет­ной клетке-мишени и фагоцитируют ее.

Все Т-лимфоциты содержат на своей поверхности специфические и неспецифические рецепторы. Специфические рецепторы — это особый вид иммуноглобулинов (IgT), кото­рые состоят только из тяжелых цепей. Они предназначены для связывания с антигенами. На одном Т-лимфоците примерно 100—200 таких рецепторов, благодаря чему один Т-лим­фоцит способен связать до 500—3000 молекул антигена. У хелперов, киллеров, супрессо-ров свои специфические рецепторы. Неспецифические рецепторы призваны связывать лю­бые иммуноглобулины, а также различные гуморальные факторы, активирующие или тор­мозящие ответ Т-лимфоцита на антиген.

Т-хелперы предназначены для активации В-лимфоцитов или Т-лимфоцитов. Механизм активации реализуется либо за счет прямого контакта Т-хелпера с активируемым лимфоци­том, либо опосредованно, за счет продукции так называемых хелперных факторов.

Т-супрессоры регулируют направление и объем иммунологической реакции путем огра­ничения пролиферации клонов лимфоцитов, путем угнетения образования антител В-лим-фоцитами, путем угнетения дифференцировки киллеров. Второй важный аспект деятельно­сти Т-супрессоров — это обеспечение иммунологической толерантности к определенным антигенам, в том числе к «своим» антигенам.

Иммунологический надзор. Постоянно в организме погибают, стареют и повреждаются различные клетки, в том числе — эритроциты, миоциты, нервные клетки. Непрерывно в организме образуются опухолевые клетки, т. е. клетки, утратившие контроль за развитием и стремящиеся к безудержному размножению. Все эти клетки становятся чужеродными в генетическом отношении. Поэтому необходим постоянный иммунный надзор за «домаш-

ним хозяйством». Механизм, обеспечивающий иммунный надзор, осуществляется за счет трех видов реакций, в основе которых лежит процесс узнавания «чужого», цитолиз и эли­минация. Все эти процессы возникают под влиянием специфических гуморальных факто­ров, выделяемых участниками этих реакций. Итак, три вида реакций.

1) СКЦ — спонтанная клеточная цитотоксичность. Это основная реакция. В ней участ­
вуют макрофаги, нейтрофилы и НК (натуральные киллеры).

2) АЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичность — реализуется с участием
К-клеток, Т-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и при наличии антител к данной чуже­
родной клетке.

3) АКЦ — активированная клеточная цитотокеичность — осуществляется Т-лимфоци-
тами, активированными и превращенными в киллеры под влиянием определенных факто­
ров — митогенов, интерферонов, интерлейкинов.

Как узнается «чужое» при иммунологическом надзоре? Вероятнее всего, за счет распоз­навания антигенных детерминант, которые появляются на клетках, требующих элиминации. Например, при старении эритроцита на его поверхности появляются новые антигенные де­терминанты, которые и служат сигналом для связывания этих эритроцитов и их удаления.

Торможение иммунного надзора. В нормальных условиях Т-супрессоры регулируют те­чение иммунологических реакций, подавляют излишнюю активность иммунокомпетентных клеток.

Однако при патологии возможно появление дополнительного количества супрессоров. Так, показано, что опухоли вырабатывают эндогенные супрессоры типаа-глобулина,а-фето-протеина, которые снижают или блокируют иммунный надзор. Ряд веществ также подавляет этот надзор, в частности, простагландины, альбумин, липопротеиды, кейлоны, С-реактивный белок, мочевина, цисгеин. Известно более 100 гуморальных регуляторов иммунного ответа, которые делят на две большие группы: факторы, активирующие функции иммунокомпетент­ных клеток (иммуноактиваторы) и факторы, подавляющие эти функции (супрессоры).

Иммунологическая толерантность — это иммунологическая ареактивность организма со стороны В- и Т-лимфоцитов по отношению к какому-либо антигену. Различают врожден­ную, или естественную, и приобретенную толерантность.

Врожденная толерантность приобретается в результате «знакомства» с антигеном во внутриутробном периоде. Поэтому не возникает ответ на собственные антигены. Анало­гичная ситуация — в раннем постнатальном периоде.

Приобретение толерантности возможно за счет иммунодепрессантов, облучения, вве­дения малых или, наоборот, больших доз антигена.