Локализация рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией

В сердце представлены оба подтипа рецепторов, хотя преобладают b₁-адре-нергические рецепторы. Имеются сообщения о том, что соотношение b₁:b₂рецепторов в миокарде различных отделов сердца варьирует в широких пределах — от 82:18 до 43:57 в правом предсердии: 66:34 в левом предсердии; от 87:13 до 62:38 в ПЖ и от 86:14 до 41:59 в ЛЖ. Примечательно, что в синусовом узле преобладают b₂-адренергические рецепторы, что подтверждает предположение некоторых исследователей о ведущей роли b₂-рецепторов в физиологической регуляции частоты сердечных сокращений. Стимуляция b -рецепторов вызывает положительные инотропный и хронотропный ответы сердечной мышцы. При стимуляции b₂-адренергических рецепторов, которые располагаются преимущественно в легких и в сосудах, наблюдается выраженный бронхолитический и сосудорасширяющий эффекты.

Клеточные -эффекты a и b рецепторов опосредуются через стимуляцию (b₁и b₂) или угнетение (a₂) аденилатциклазной активности. Рецепторы a₁ передают сигнал от места его взаимодействия с агонистом через фосфолипазу-Ц с последующей реализацией положительного инотропного эффекта путем увеличения внутриклеточного потока Са (Рис. 1); этот механизм был описан совсем недавно и связан с преобразованием фосфоинозитола на клеточной мембране [Dhainaut JF. 1988: Fleming JW et.al. 1992: Scalea ThM et.al, 1992].

Рис.1 Реализация положительного инотропного эффекта стимуляции Добутрексом a₁-адренорецепторов.

Положительные инотропный и хронотропный эффекты стимуляции b-адренергических рецепторов реализуются через систему, так называемого, вторичного внутриклеточного посредника — циклического аденозин 3'.5' монофосфата (ЦАМФ). Контрактильная функция кардиомиоцита регулируется путем интеграции различных электрических. нейрогуморальных и гормональных сигналов, в распознавании и передаче которых извне к эффектору внутри клетки участвуют три белковых компонента: сам рецептор, протеин G,выполняющий роль регулирующего фактора, и энзим аденилатциклаза.

Согласно современным научным представлениям упрощенная модель стимуляции сократимости миокарда агонистами b-адренорецепторов выглядит так: гормоны или нейротрансмиттеры связываются с рецепторами на наружной поверхности мембраны клетки, взаимодействие b-адренергических рецепторов с их лигандами приводит к активации связанного с мембраной энзима — аденилатциклазы. (Нужно отметить. что в отличие от b-адренорецепторов, стимуляция которых приводит к повышению активности аденилатциклазы, агонисты a— адренорецепторов снижают активность этого энзима в клетках миокарда). Аденилатциклаза катализирует преобразование аденозин 3' — фосфата (АТФ) в циклический аденозин 3',5' монофосфат (цАМФ). который через ЦАМФ-зависимую протеинкиназу участвует в фосфорилировании протеинов и в реализации специфической деятельности кардиомиоцита (сократимость, расслабление, частота сокращений). Внутриклеточный энзим фосфодиэстераза вызывает расщепление ЦАМФ. что приводит к снижению концентрации этого нуклеотида и ослаблению эффектов стимуляции b-адренорецепторов. Ингибирование фосфодиэстеразы, на чем основано терапевтическое действие таких некатехоламиновых инотропов, как амринон, милринон и эноксимон. приводит к увеличению концентрации цАМФ и усилению эффектов. связанных со стимуляцией b-адренорецепторов.

Известно, что повторные или продолжительные воздействия агонистов на b-рецепторы приводят к ослаблению их реакции (down-regulation). т.е. к развитию тахифилаксии. Обычно толерантность сердца к вводимым b-стимуляторам развивается после 72 часов непрерывной инфузии (Unverferth 1980), но в литературе имеются сообщения и о более раннем (через 24 часа) снижении чувствительности миокарда к вводимым инотропам. При продолжительной инфузии добутамин сохраняет свою гемодинамическую эффективность в большей степени, чем допамин. Это обусловлено тем, что допамин оказывает свое действие на миокард опосредованно через освобождение норадреналина в нервных окончаниях, запасы которого в процессе длительного лечения истощаются {MacCannel), а добутамин действует на bрецепторы непосредственно.

В основе феномена тахифилаксии лежит свойство адренергических рецепторов изменять свою конформацию, численность на поверхности мембраны клетки, способность к связыванию и сродство к воздействующему на них агонисту. Имеют значение также и некоторые ауторегуляторные процессы во всей популяции адренергических рецепторов. Сродство a-адренергических рецепторов с агонистами находится под двойным контролем: с одной стороны оно регулируется гуаниннуклеотидазой, а с другой — взаимоотношения рецептора с агонистом модулируются в зависимости даже от небольших изменений концентрации катехоламинов в плазме. Очевидно, что изменения сродства рецепторов к агонистам приводят к изменениям выраженности реакций как на эндогенные, так и на экзогенные катехоламины.

Плотность адренергических рецепторов на клеточной мембране не постоянна; она может изменяться при многих заболеваниях и палогических состояниях (таблица 4).

Изменения плотности и чувствительности рецепторов оказывают серьёзное влияние на эффективность терапии больных, находящихся в критических состояниях, в частности, в состоянии шока. Снижение числа b-адреноэргических рецепторов в миокарде у больных с хронической застойной сердечной недостаточностью выражается в конечном счете в понижении чувствительности сердца к катехоламинам. что весьма характерно для поздних стадий заболевания, наблюдается также и у больных с острой сердечной недостаточностью -- при продолжительной терапии катехоламинами чувствительность к ним миокарда снижается и тогда для поддержания приемлемого уровня кровообращения приходится постоянно наращивать скорость введения препаратов. Одним из клинических подтверждений этого феномена является наблюдение больных после трансплантации сердца. Пересаженное (денервированное) сердце, не испытывающее хронической атаки нейротрансмиттерами. оказывается более чувствительным к хронотропным воздействиям изопротеренола. чем больное сердце реципиента и чем здоровое сердце.

Таблица 4