Явления, наблюдающиеся при повторном применении лекарственных средств. Препараты, вызывающие лекарственную зависимость.

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВ

Кумуляция

Кумуляция — накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция характерна:

2 Для липофильных веществ,

2 С низким печеночным и/или почечным клиренсом

2 длительным периодом полуэлиминации.

В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов налерстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов. Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение.

Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью.

Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата.

Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающим после злиминации яда из организма.

Привыкание (толерантность)

Привыкание - представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств.

Виды:

1. Врожденное (наследственное) привыкание обусловлено энзимопатией. (Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм этилового алкоголя. При этом продукт окисления алкоголя уксусный альдегид не окисляется в уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что создает препятствие для употребления алкоголя.)

2. Приобретенное

 

Механизмы привыкания:
Фармакокинетические механизмы привыкания:

1. Нарушение всасывания

Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной среды кишечного сока. В случае повторных приемов внутрь этот яд, вызывая воспалительный процесс (знтерит), создает кислую среду в кишечнике. В итоге уменьшается резорбтивное токсическое действие мышьяка, например, собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах, переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг вызывает гибель.

2. Изменение активности ферментов метаболизма ксенобиотиков..

Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если лекарства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к привыканию при применении пролекарств требующих метаболической активации, например, истощение ресурсов восстановленного глутатиона в зндотелии сосудов прекращает восстановление группы NО₂ нитроглицерина в функциональную группу NО.

Фармакодинамические механизмы привыкания:

1. Д есенситизация (сижение чувствительности) циторецепторов

2. Снижение количества циторецепторов

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательнои обратной связи, например, наркотические анальгетики нарушают освобождение зндогенных обезболивающих пептидов — энкефалинов,.β-эндорфина и динорфина.

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствами при их длительном назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Ослабление терапевтического действия антигипертензивных средств связано либо с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса либо с ухудшением почечного кровотока, уменьшением диуреза и повышением объема циркулирующей крови.

 

Тахифилаксия представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния,

 

Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. (При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилиэаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.)

3. Пристрастие
Пристрастие – состояние, которое характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию. Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли.

Виды зависимости:

1. психическая зависимость — состояние, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию.

2. Физическая зависимость – состояние, при котором лишение наркотического возникант абстинентный синдром — симптомокомплекс психических и вегетативньх расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи, наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после отмены, лишение длительнодействующмх веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.

Психическая, физическая зависимости и привыкание характерны для:

1. злоупотребления алкоголем, н

2. наркотическими анальгетиками,

3. снотворными средствами,

4. транквилизаторами.

Психическую зависимость вызывают:

1. кокаин,

2. психостимуляторы,

3. продукты индийской конопли (марихуана, гашиш, анаша),

4. ЛСД

5. никотин

4. Феномен “отдачи”

Феномен “отдачи” - состояние, обусловленное растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после отмены лекарств, подавляющих эти процессы и реакции, в результате чего происходит обострение болезни. (снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют гипногенную систему быстрого сна, после их отмены увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжи- тельность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении -βадреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новосбразование -βадренорецепторов в миокарде, после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и новые адренорецепторы с резким повышением потребности сердца в кислороде, появлением тяжелых приступов стенокардии и даже развитием инфаркта миокарда.

 

5. Феномен отмены

Феноменом отмены называют недостаточность функции органов и клеток после прекращения приема лекарств, подавляющих данную функцию (после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон).

Для профилактики феноменов отдачи” и отмены лекарства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сесибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарства. Большинство препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические нарушения возникают в ответ на введение очень многих веществ (ненаркотические анальгетики, гормональные средства, антибиотики, сульфаниламиды). Это обусловлено тем, что лекарства являются химическими гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и модификации структуры этих белков. Кроме того, лекарства, изменяя структуру клеточных белков, могут вызывать аутоиммунные реакции.

Различают 2 типа иммунопатологических процессов, которые провоцируют лекарственные средства:

•Реакция гиперчувствительности немедленного типа, обусловленная продукцией иммуноглобулинов типа Е (крапивница, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, сыпь, анафилактический шок);

•Реакция гиперчувствительности замедленного типа, связанная с образованием иммуноглобулинов типа G и нарушением клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, агранулоцитоз, анемия, гепатит, нефрит, васкулит, синдром типа системной красной волчанки).

Сенсибилизация является абсолютным противопоказанием к приему не только лекарств, ее вызывающих, но и других веществ с аналогичным химическим строением.