Печеночный клиренс эффект первого прохождения через печень, выведение препаратов с жёлчью.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация, химические превращения)

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ®полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) выведение нетрансформированных веществ в желчь

Только полярные в-ва с молекулярной массой > 250 – активный транспорт в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Vmaxэкскреции или метаболических превращений

в) Km– константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Факторы, влияющие на печеночный клиренс:

1. состояние печени

2. объем притекающей крови

3. скорость печеночного кровотока

1. функциональная способность ферментов

Индивидуальные особенности биотрансформации

1. 1.Активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80% активности ферментов у взрослых.

2. У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотрансформации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450, преобладают реакции метилирования.

3. В пожилом возрасте биотрансформация лекарств замедляется вследствие снижения массы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока.

4. При беременности биотрансформация ряда лекарств замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р-450 и глюкуронилтрансферазу

5. При голодании интенсивность окисления ксенобиотиков нарушается вследствие дефицита цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменения структуры печени Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются.

6. Недостаток в диете липотропных веществ — метионина, холина, цианокобаламина сопровождается торможением ряда реакций метаболизма лекарств из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В С и Е являются стимуляторами биотрансформации. Углеводы повышают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты — сульфатирование.

7. В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полициклические углеводороды и кадмий, ингибиторами — окись углерода, акролеин и синильная кислота.

Существенное ухудшение биотрансформации возникает при заболеваниях печени — гепатите и циррозе в связи с нарушением активности цитохрома Р-450 и систем коньюгации, уменьшением белковосинтетической функции печени, возникновением порто-кавальных анастомозов (между воротной и нижней полой венами).

Экскреция и элиминация лекарственных средств из организма. Круги циркуляции лекарственных средств. Экскреция через слизистую ротовой полости. Фармакокинетические показатели, характеризующие уровень экскреции и элиминации.

Элиминация (лат. еiiглiпо, е1iгоiпа’пгп — выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма различными путями:

· через почки;

· через печень (с желчными кислотами);

· через кишечник с калом;

· через легкие;

· через кожу;

· с молоком матери;

· через слюнные, сальные, потовые железы.

Почки являются основным органом, выводящим из организма ЛС и их метаболиты. Основными механизмами экскреции ЛС в почках служат:

1. Клубочковая фильтрация.

2. Канальцевая реабсорбция.

3. Канальцевая секреция.

При клубочковой фильтрации в клубочках почек фильтруется вода и низкомолекулярные ЛС с молекулярной массой ниже 50000. Так как молекулярная масса большинства ЛС не превышает 10000, то из организма выводится подавляющая часть ЛС. Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются (молекулярная масса белков превышает 65000–70000). Физиологическая основа фильтрации заключается в разности гидростатического давления между сосудами клубочка и полостью капсулы почечного клубочка.

Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных участках почечных канальцев по принципу пассивной диффузии, поэтому реабсорбируются только недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кислот и оснований. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи (в норме колеблется от 4 до 8). Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений удается резко увеличить скорость выведения лекарств, являющихся слабыми кислотами. При отравлении лекарствами, являющимися слабыми основаниями, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, аскорбиновой кислоты.

Канальцевая секреция представляет собой активный энергозависимый процесс переноса веществ против градиента концентрации, осуществляемый специальными трансмембранными транспортными системами в проксимальном отделе почечных канальцев. ЛС, экскретируемые таким путем, представляют собой слабые органические кислоты (антибиотики группы пенициллина, мочегонные средства, аминокислоты) и слабые органические основания (гистамин, дофамин и др.).

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами.

ЛС, метаболизирующиеся печенью, могут выделяться с желчью в кишечник. При этом часть ЛС элиминирует с каловыми массами, а часть реабсорбируется. Этот феномен получил название печеночно-кишечной или энтерогепатической циркуляции. Способность печени экскретировать ЛС с желчью можно использовать и с терапевтической целью. Например, при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей назначают антибиотики, экскретируемые печенью в неизмененном виде (тетрациклин, эритромицин), что приводит к резкому увеличению их концентрации в желчи и реализации местного антимикробного действия.

Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся, в основном, препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника.

Через легкие из организма экскретируются в основном газообразные ЛС (средства для ингаляционного наркоза) и этиловый спирт.

Особое место занимает экскреция ЛС с молоком кормящей матери. Это обусловлено тем, что находящиеся в молоке ЛС, попав в организм новорожденного, могут оказать на него самое разнообразное, в том числе, и повреждающее действие.

Через слюнные железы экскретируются йодиды. С секретом потовых желез выводятся противолепрозные препараты.

Параметры элиминации:

1. Константа скорости элиминации – скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и экскреции

2. Период полувыведения (Т ½) – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации ЛВ в плазме крови

3. Общий клиренс ЛС – объем плазмы крови, очищаемый за единицу времени (мл/мин) за счет выделения почками, печенью и др. Представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса.

4. Почечные клиренс – выведение ЛВ с мочой

5. Внепочечный клиренс- выведение ЛВ другими путями.

6. Константа скорости экскреции – скорость выведения препарата с мочой, калом, слюной.

Лекарства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.

Циркуляция ЛВ:

Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.

Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.