Стоматологические синдромы при лейкозах, анемиях и эритремии

Выраженные изменения в полости рта отмечаются при лейкозах. Они являются следствием синдромов, характерных для гемобластозов: анемического; геморрагического; инфекционного (обус­ловлен функциональной неполноценностью лейкоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, угнетением синтеза антител); гиперпластического; метастатического; интоксикационного (действи­е продуктов распада опухолевых клеток и накопление компонентов эндотоксикоза при метаболических нарушениях в условиях опухолевого роста). Нередко измене­ния слизистой оболочки являются первыми признаками забо­левания, причем наиболее выражены они при острых лейко­зах, которые встречаются преимущественно в молодом возра­сте (до 30 лет). Подробнее материал по данному разделу представлен в пособии В.Т.Долгих и соавторов (2000) «Клиническая патофизиология для стоматолога».

Начало заболевания лейкозом может имитировать клини­ческую картину гриппа, ангины; появляются диспептические расстройства, повышается температура тела. В 10% случаев заболевание начинается с профузного кровотечения (из носа, из лунки удаленного зуба, десны), язвенного и катарального стоматита, ангины. Уже в начальном периоде острого лейкоза появляются боли в кос­тях, в этой связи такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с диагнозом ревматизма, неврита, полиартрита обменного характера. Иногда лей­коз может развиваться без заметных проявлений в полости рта и быть выявлен при случайном исследовании крови больного по поводу любого другого заболевания. Диагноз острого лейкоза считается установленным только после выявления бластной трансформации кост­ного мозга.

Проявления гиперпластического синдрома различны: у 50% больных отмечается болезненное увеличение лимфати­ческих узлов, у 25% — увеличение размеров печени, селезен­ки и миндалин. В полости рта стоматолог может обнаружить изменения слизистой оболочки, десен, миндалин. Гиперплазия десен отмечается у больных обычно при тяжелом течении про­цесса и расценивается как неблагоприятный прогностический признак. Нередко гиперплазия сочетается с язвенно-некроти­ческими изменениями в полости рта, что объясняется лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя, нарушением питания, распадом тканей, образованием язв и очагов некроза.

Гиперпластические процессы с локализацией в десне, на твердом небе, спинке языке и губах при остром лейкозе сле­дует отличать от гипертрофического гингивита другой этио­логии, а также от таких специфических процессов, как глубо­кие микозы и сифилис. При выявлении гиперпластических процессов в полос­ти рта следует помнить, что при лейкозах они сочетаются с внезапностью начала заболевания, быстрым увеличением объе­ма десен, повышением температуры тела, ухудшением общего состояния, иногда резким усилением кровоточивости и появ­лением некроза десен, нарастанием регионарного лимфадени­та на фоне системной гиперплазии лимфоидной ткани. Для лейкоза характерно появление боли в зубах и челюстях. Она возникает вследствие непосредственного поражения костной ткани опухолевым процессом: поднадкостничным образо­ванием лейкемических инфильтратов с повышением внутрикостного давления и разрушением костных балок остеолитическими ферментами.

Другим примером гиперпластического процесса в тканях полости рта при гематологических заболеваниях является бо­лезнь Вакеза (истинная полицитемия, эритремия). Она встречается преимущественно у лиц мужского пола в возрасте 40—60 лет. Большинство гематологов относят эритремию к миелопролиферативным заболеваниям, близким к лейкозам, с частой то­тальной гиперплазией всех трех ростков костномозгового кро­ветворения. В 95% случаев у больных изменяется цвет кожи и слизистых оболочек, в том числе слизистой оболочки полос­ти рта. Характерны цианотичная, вишневого цвета окраска щек, губ, а также резкий цианоз мягкого неба и бледная ок­раска слизистой оболочки твердого неба (симптом Купермана). Больные отмечают кожный зуд, па­рестезии слизистой оболочки рта, которые объясняются гипоксией подлежащих тканей, вследствие нарушения микроциркуляции из–за полицитемии. Около 1/3 больных предъявляют жалобы на боли в кос­тях. Они обусловлены гиперпластическими процессами, асептическим воспалением вследствие ишемии при микротромбах, здав­лением надкостницы, воздействием продуктов нарушения пуринового обмена. В периферической крови увели­чивается количество эритроцитов (6 — 8) ´10 ¹²/л, гемоглоби­на (180—240 г/л) и резко снижается СОЭ (1—2 мм/ч).

Во многих случаях проявления гиперпластического про­цесса, сопровождаются и геморрагическими нарушениями с характерными изменениями слизистой оболочки полости рта. Основой геморрагического синдрома, который наблюдается у 50—60% больных, является выраженная тромбоцитопения. Тромбоцитопения, как и анемия, развивается в результате уг­нетения нормального кроветворения при лейкозной гиперпла­зии и инфильтрации лейкозными клетками костного мозга.

Клинические проявления геморрагического синдрома раз­личны: от мелкоточечных или мелкопятнистых высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений. В полости рта этот синдром проявляется выраженной кровоточивостью десен при их малейшей травматизации, наличием кровоизлияний на слизистой оболочке щек по линии смыкания зубов, кровоизлияниях на языке и других отделах полости рта. Возможны обширные геморрагии и гематомы в зубо – челюстной системе, сочета­ющиеся с неспецифическими проявлениями в виде снижения аппетита, общей слабости, повышенной утомляемости и лихо­радки. Проявления геморрагичес­кого синдрома могут быть ошибочно приняты за следствие прикусывания слизистой оболочки (при единичных кровоиз­лияниях на слизистой оболочке щек, особенно по линии смы­кания зубов) или авитаминоза С.

Повреждение слизистой оболочки рта при лейкозе объясняют повышенной ее ранимостью вслед­ствие тяжелых дистрофических изменений, развивающихся при остром лейкозе, угнетением общей реактивности организма, снижением местных защитных механизмов, ослаблением лей­коцитарной защиты, местным расстройством кровообраще­ния и снижением трофики тканей. У больных острым лейкозом выявляется нарушение вкуса, потеря вкусового восприятия час­тью грибовидных сосочков.

Изменения в слизистой оболочке полости рта наблюдают­ся не только при остром, но и при хроническом лейкозе. Хронический лейкоз встречается чаще, лейкемические про­явления в организме и в полости рта развиваются постепен­но, исподволь, без резко выраженной симптоматики.

Хронический миелолейкоз развивается обычно у лиц в воз­расте после 45—60 лет. В разгаре заболевания больные отмечают утомляемость, слабость, недомогание, но нередко и возникают боли в костях, суставах, невралгические боли, вследствие спе­цифической инфильтрации по ходу нервных стволов, появля­ются кровоизлияния на коже, слизистых оболочках. При этом в полости рта преобладают геморрагические проявления, но менее выраженные, чем при остром лейкозе. Кровоточи­вость десны возникает обычно при ее травматическом по­вреждении или удалении зуба. В ряде случаев упорные кро­вотечения, связанные с экстракцией зуба, являются основой для постановки диагноза лейкоза. Эрозивно-язвенные поражения слизистой полости рта при хроническом миелолейкозе определяются у одной трети боль­ных. Более глубокие изменения наблюдаются в терминальной стадии заболевания, и поэтому тяжелые некротические пора­жения слизистой оболочки рассматривают как неблагоприят­ный признак, указывающий на обострение процесса.

При лимфолейкозе изменения слизистой полости рта встре­чаются реже, и они менее выражены, хотя нередко выявляется язвенно-некротический стоматит.

У больных лейкозом вследствие резкого снижения резистентности слизистой оболочки полости рта, нередко развивается кандидоз. Грибко­вые поражения слизистой оболочки полости рта обнаружива­ются у 1/4 больных острым лейкозом и развиваются вслед­ствие снижения защитной функции слизистой оболочки полости рта и неблагоприятного воздействия на организм человека лекарственных препаратов (антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидов).

В заключение обсуждения данного раздела проблемы еще раз подчеркнем, что задача стоматолога состоит в грамотной оценке изменений, нарушений на слизистой оболочке полости рта с целью исключения гематологического заболевания (особенно тяжелого) и своевременного направления пациента к специалисту-гематологу для уточне­ния диагноза (лейкоз, эритремия, тромбоцитопатия и т.д.) и последующего лечение в специализированном отделении.

Иногда гематологические заболевания являются фоном, на котором развиваются такие стоматологические заболевания, как пародонтоз, кариес, стоматит, глоссит и др.

Примером может слу­жить синдром Гюнтера. В 90% случаев этот синдром Гюнтера встречается при болезни Аддисона-Бирмера. У больного в полости рта отмечается полная атрофия сосочков языка и его слизистой, вплоть до атрофии мышечного слоя. Объем языка уменьшается, он становится гладким, «лакированным».

При усугублении основного заболевания (например, В₁₂ дефицитная анемия), на поверхности языка появляются продольные полосы, а затем множественные мелкие изъязв­ления или пузырьки. Боли в языке возникают при приеме горячей или кислой пищи. «Язык Гюнтера» может встречать­ся при идиопатическом асидерозе и дисменорее у женщин. Однако, чаще всего он отмечается у больных анемией Адди­сона-Бирмера, связанной с недостатка в организме витамина В₁₂ вследствие нарушения его всасывания из-за отсутствия внутреннего фактора Кастла (гастромукапротеина желудка) и ряда других причин (см. лекцию по патофизиологии красной крови). Из-за дефицита витамина В₁₂ эритропоэз начинает осуществляться по мегалобластическому типу с характерными клинико-гематологическими проявлениями. Наряду с симптомами пораже­ния нервной системы (нарушение глубокой чувствительности, парестезии) и анемии, выявляются характерные измене­ния слизистой оболочки полости рта. Больные предъявляют жалобы на чувство жжения языка. При осмотре полости рта выявляются характерные изме­нения. Спинка языка приобретает вид гладкой, полированной поверхности вследствие атрофии грибовидных и нитевидных сосочков, истончения эпителиального покрова и атрофии мышц. Одновременно на спинке языка, а иногда и в других участках слизистой оболочки рта появляются яркие красные полосы, красные пятна размером 1x1 см хорошо ограничен­ных воспалительных явлений. На пятнах сосочки языка воз­вышаются, они гиперемированы и болезненны при прикосно­вении. На свету эти пятна бледнеют. Указанные изменения носят постоянный характер. Такой вид языка называют глос­ситом Гюнтера-Меллера. Атрофия может распространяться на сосочки, окруженные валом, что сопровождается наруше­нием вкусовой чувствительности.

Диагноз устанавливается на основании клинической симп­томатики и анализа периферической крови, имеющего типичную для данной анемии картину (уве­личение ЦП до 1,2—1,5, выраженный макроцитоз с наличием мегалоцитов и мегалобластов, пойкилоцитоз, умеренная лейкопения, нейтропения; встречаются ги­персегментированные и гигантские нейтрофилы). При этом, анемию Аддисона-Бирмера следует дифференцировать с симптоматичес­кими пернициозными анемиями при затяжных энтероколитах, глистной инвазии широким лентецом, а также пернициозной анемией беременных.

С учетом патогенеза, лечение больных проводят парэнтерального введения витамина В₁₂ (суточная доза 100—500 мкг) и витамином С, назначают препараты железа. Стоматологические симптомы забо­левания исчезают сравнительно быстро после назначения ви­тамина В₁₂. Местное лечение не требуется, за исключением на­значения обезболивающих полосканий и санации полости рта.

Изменения слизистой оболочки полости рта наблюдаются при железодефицитных анемиях, которые могут быть обусловлены кровопотерей, анацидным гастритом, недостаточ­ным поступлением железа с пищей или нарушением его вса­сывания.

В основе многих клинических проявлений железодефицитной анемии лежат трофические расстройства, связан­ные с недостатком железа в организме. Зубная эмаль теряет естественный блеск, выявляется повышенная стертость зубов, нарастают кариозные поражения. Больные жалуются на жже­ние и боль в языке, губах, слизистой оболочке полости рта во время еды, на сухость во рту. Явления парестезии и наруше­ние вкусовой чувствительности нередко опережают появление других симптомов и снижения уровня сывороточного железа, а поэтому имеют важное диагностическое значение.

Визуально слизистая оболочка бледная, слабо увлажнена. Язык отечен, увеличен в размере, сосочки резко атрофирова­ны, особенно на кончике языка. Спинка языка приобретает ярко-красный цвет, в уголках рта появляются трещины. У больных поздним хлорозом, кроме того, отмечается извращение вкусовых ощущений (потребность принимать в пищу мел, сухую крупу и др.).

Исследованиями последнего десятилетия отмечена особая роль железа во многих морфо-функциональных нарушениях слизистой оболочки по­лости рта (в том числе и при железодефицитных анемиях).

Установлено, что в развитии воспаления десны и пародонта важ­ную роль играют стафилококки и другие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в зуб­ном налете, жидкости зубодесневого кармана и слюне. Эти микроорганизмы используют железо для своего энергетического метаболизма, анаэробного гликолиза, синтеза нуклеиновых кислот и белков и фиксации азота. В зубном налете, слюне, десневой жидкости железо находится как в связанном с белка­ми состоянии, так и вне связи с белками (небелковое железо). В белковосвязанной форме железо содержится в трансферрине, лактоферрине, каталазе, пероксидазе — соединени­ях, играющих важную роль при развитии гингивита и парадонтита. Избыточное связывание железа бел­ковой молекулой снижает бактерицидные свойства слюны, подавляет хемотаксис и фагоцитоз нейтрофилов и макрофа­гов, бласттрансформацию лимфоцитов, бактерицидную роль антител и комплемента.

Своеобразные изменения слизистой полости рта наблюда­ются при гематологическом синдроме, описываемом как бо­лезнь Верльгофа (син.: идиопатическая тромбоцитопения). Для этого заболевания характерны следующие симптомы: внезапно появляющиеся массивные кровоизлияния в слизистую оболочку носа, полости рта, глотки и желудочно-кишечного тракта. Воспалительно-некротических процессов в области кровоизлияний обычно не наблюдается. Диагноз ставится на основании обильных диффузных кровотечений, результатов ис­следования крови (значительное снижение количества тром­боцитов и появление гигантских форм тромбоцитов), костного мозга, а также характерных изменений слизистой оболочки рта. Считается, что в своей основе болезнь Верльгофа имеет аутоиммунную природу и возникает она чаще у женщин молодого возраста. При стоматологических вмешательствах у лиц с такой патологией (с разрешения гематолога) следует соблюдать осторожность.

Парагемофилия (синдром Оурена) -это врожденное заболевание, от­носящееся к коагулопатической группе геморрагических диа­тезов. Характеризуется удлинением протромбинового време­ни, постоянными кровотечениями из слизистых оболочек, в том числе полости рта, и удлинением времени свертывания и кровотечения. Этот синдром может вызываться тяжелым за­болеванием печени и недостаточностью витамина К. В редких случаях синдром Оурена комбинируется с аномалиями разви­тия ряда внутренних органов и опорно-двигательного аппа­рата (синдактилия).

Значительные и достаточно характерные из­менения слизистой оболочки полости рта выявляются при агранулоцитозе: на слизистой появляются бляшки зеленовато-серого цвета и изъязвления, которые рас­пространяются на желудочно-кишечный тракт, половые орга­ны и кожу. Чаще всего такие изменения являются следствием депрессии неспецифических механизмов защиты полости рта. По патогенезу различают аутоиммунный и миелотоксический агранулоцитоза. Кроме того, агранулоцитоз может иметь инфекционный генез, токсический (в том числе лекарственный), вызванный лучистой энергией, особо радиоактивным излучением, и симптоматический агранулоцитоз, развивающийся при системных поражениях крове­творных органов. При аутоиммунном генезе лейкоциты (гранулоциты) приобретают аутоантигенные свойства, поэтому на них вырабатываются аутоантитела. В крови снижается содержание лейкоцитов, неспецифическая защита полости рта подавляется, что может способствовать поражению, как кост­ной ткани челюстей, так и обширному некрозу слизистой оболочки и кости. Характерно, что изъязвления не сопро­вождаются воспалительной реакцией тканей, окружающих оча­ги некроза. Количество лейкоцитов резко уменьшается до (0,5-1,0)´10¹²/л. Местная терапия при этом синдроме включает антисептическую обработку по­раженных участков слизистой оболочки полости рта, местное применение обезболивающих средств, исключается раздражающее воздействие.

Изменения слизистой оболочки полости рта могут появ­ляться после тотальной гастроэктомии - агастрического синдрома, вследствие задержки пищи в кишечнике, витаминной недостаточности и энтерогенного поражения печени. Нередко обнаруживается язвенный стоматит, гингивит, глоссит, хейлит. Характерны нарушения функции печени и почек.

Синдром Лази относится к иммунодефицитным состояни­ям, характеризуется постоянным повышением температуры тела и появлением стойких стоматитов и гингивитов, обуслов­ленных нейтропенией и нарушением подвижности фагоцитов. Заболевание может быть врожденным и приобретенным; не­редко появляется при длительно текущих инфекционных за­болеваниях.

У некоторых пациентов выявляется воспаление с эрозией и кровоточивостью из слизистой оболочки в углах рта, вызы­ваемое кокковой флорой и грибками, трещинами и болезненностью при открывании рта.

Определенный интерес для стоматолога представляет лимфома (лимфосаркома) Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барра. Забо­левание, как правило, начинается остро с появления опухоле­вого узла в нижней челюсти по типу остеомиелита, выявляет­ся безболезнное припухание в области нижней или верхней челюсти, слюнных и щитовидной железе, сердце, печени, поч­ках костях и половых железах. Периферические лимфатичес­кие узлы не увеличены. Другой разновидностью лимфосарком является болезнь Алибера-Базена (множественные грибовидные папилломатозные разраста­ния). Заболевание протекает как грибовидный микоз. На сли­зистой оболочке полости рта появляются инфильтраты, кото­рые в последующем изъязвляются с образованием глубоких язв. Изменения в полости рта сочетаются с изменениями кож­ных покровов. В дальнейшем заболевание протекает хрони­чески, нередко сочетаясь с лимфо- или миелолейкозом. В тя­желых случай прогноз неблагоприятный. Симптоматическая терапия локальных проявлений в полости рта без лечения основного заболевания неэффективна.

Нарушения гемостаза

Система гемостаза поддерживает жидкое состояние кро­ви, а при повреждении стенки кровеносных сосудов обеспечи­вает остановку кровотечения. Процесс гемостаза состоит из нескольких этапов. Прежде всего, это сосудисто – тромбоцитарный гемостаз – т.е. первичная реакция гемостаза, включающая в себя 1. Спазм сосудов бассейна микроциркуляции; 2.Открытие артериоло – венулярных шунтов (анастомозов); 3. Формирование тромбоцитарной пробки. - это изменение функционального состояния тромбоцитов в области повреждения интимы сосуда бассейна микроциркуляции, их агрегация и адгезия к эндотелию с образованием тромбоцитарной пробки. Первичной реакции гемостаза часто достаточно для остановки кровотечения в бассейне микроциркуляции, в более крупных сосудах тромбоцитарная пробка током крови выталкивается и кровотечение начинается вновь. В этом случае остановку кровотечения обеспечит вторичная реакции гемостаза (коагуляционная), или РСК (реакция свертывания крови).

Патофизиологические основы нарушений системы гемос­таза заключаются в неоптимальном (недостаточном или избы­точном) функционировании отдельных компонентов данной системы, к которой относятся форменные элементы крови (главным образом, тромбоциты), факторы сосудистой стенки, а также плазменные факторы свертывания, антисвертывания и фибринолиза. Для понимания патофизиологических механизмов нарушений гемостаза напомним Вам в общих чертах физиологию этого процесса.

Тромбоциты. В неповрежденном сосуде не происходит активации механизмов первичного гемостаза, но при повреж­дении эндотелия тромбоциты сразу же (в течение 3—10 с) начинают адгезировать ["приклеиваться") к субэндотелиальным структурам.. Агрегация — это скучивание и взаимодействие тромбоцитов между собой.

В качестве индукторов тромбоцитов выступают АДФ, кол­лаген, тромбин, адреналин, серотонин, тромбоксан А₂, компо­ненты комплемента, циркулирующие иммунные комплексы и другие субстанции.

Адгезия тромбоцитов усиливается факто­ром Виллебранда (высокомолекулярный плазменный белко­вый компонент молекулы фактора VIII, который при обнажении коллагена микрососудов вы­деляется на поверхность тромбоцитов и обеспечивает распла-стывание и надежную фиксацию тромбоцитов к стенке сосуда).

Кроме фактора Виллебранда, из активированных тромбо­цитов секретируются и др.субстраты, например, фибриноген, фибронектин, которые также способны связываться с эндотелием, сти­мулировать адгезию и обеспечивать связь между тромбоци­тами, способствуя их агрегации (А.И. Струков и соавт., 1990).

В определенной степени интенсивность адгезии и агрега­ции тромбоцитов зависит от уменьшения заряда мембраны (дзета-потенциала) и заряда стенки сосудов, в норме форми­рующие электростатические поля, препятствующие их сбли­жению. При диспротеинемии, нарушении метаболизма тром­боцитов, гипоксии, ацидозе, недостаточности местного крово­обращения и увеличении в плазме ионов калия и магния сум­марная напряженность электростатических полей снижается, способствуя усилению процессов адгезии и агрегации, т.е. тромбообразованию.

Агрегация тромбоцитов может быть первичной (обрати­мой) и вторичной (необратимой).

Вторичная агрегация тромбоцитов обычно опосредуется тромбоксаном А₂, АТФ и фактором активации тромбоци­тов (ФАТ), который выделяется активированными лейкоцитами и самими тромбоцитами.

Реакция освобождения (дегрануляция тромбоцитов) — это секреторный процесс, связанный с активацией тромбоцитарных контрактильных белков, и осуществляется при участии ионов кальция. Дегрануляция идет без разрушения мембра­ны тромбоцитов и обеспечивает три важных следствия (В.Т.Долгих и соавт.,2000):

1. Усиление агрегации (так называемая 2-я волна агре­гации).

2. Стимулирование - включения механизма свертывания кро­ви за счет выделения пластинчатых факторов, в частности фактора Рз (или тромбопластинчатого фактора).

3. Инициацию пролиферативной активности гладкой мус­кулатуры в зоне повреждения за счет выделения митогенного фактора.

Действие как первичных, так и вторичных индукторов ак­тивации тромбоцитов реализуется через систему цАМФ, при­чем снижение уровня цАМФ стимулирует активность тромбо­цитов, их адгезию и агрегацию, а увеличение — наоборот, снижает их активность и ведет к дезагрегации.

Образование цАМФ из АТФ зависит от активности фермента аденилатциклазы, а разрушение — от активности фермента фосфодиэстеразы. Поэтому все субстанции, стимулирующие аденилатциклазу и угнетающие фосфодиэстеразу, повышают уровень цАМФ, что препятствует адгезии и агрегации. Например, простагландины Е₂, D₂, I₂(простациклин), повышая наработку цАМФ, тормозят активацию тромбоцитов, в то время как адреналин, простагландины Е₂, F₂a, H₂ и особенно тромбоксан А₂ способствуют агрегации, т.е. тромбообразованию.

Первичный гемостаз завершается ретракцией гемостатической пробки, обеспечивающей остановку кровотечения из поврежденного микрососуда.

В сосудах высокого давления надежность гемостаза достигается путем образования более прочного фибринового тромба, что зависит от процесса коа­гуляции, или вторичного гемостаза – процесса свертывания крови.

Коагуляционный (вторичный) гемостаз — многоэтапный процесс, в котором участвуют белки плазмы и тканей, и ионизированный кальций.

Во вторичном гемостазе выделяют три фазы:

тромбопластинообразование,

тромбинообразование,

фибринообразование.

Первая фаза (образование тромбопластина) запускается двумя механизмами - внутренним и внешним.

Внутренний механизм образования активного тромбопла­стина запускается после контакта плазменных факторов свер­тывания с поврежденной поверхностью сосудистой стенки. В частности, ф.ХII (фактор Хагемана) переходит в активную форму (ф ХIIа) при контакте с коллагеном, под действием эндотоксинов, комплексов "антиген-антитело", катехоламинов, высших жирных кислот и фосфолипидов. ф.ХIIа обеспечивает активацию ф.ХI. Затем при участии ионов кальция и фосфолипидов следует серия превращений предшественников ф.IХ и ф.VIII в актив­ные протеазы с образованием в конечном счете ф.Ха. Таким образом, как внутренний, так и внешний меха­низмы приводят к одному и тому же результату — образова­нию активной протромбиназы (ф.Ха).

Внешний механизм образования активной протромби­назы (т.е. фактора Ха) запускается повреж­дением сосудистой стенки и выходом ф.III, который при уча­стии ионов кальция активирует ф.VII (проконвертин), который, т.е. ф.VIIа, активирует ф.Х, переводя его в ф.Ха. – активную протромбиназу (тромбопластин).

Биосинтез тканевого тромбопластина осуществляется практически во всех тканях. В неактивной форме он освобож­дается из них при травмах, гипоксии, ацидозе, под влиянием эндотоксинов и протеаз. Источником тканевого тромбопласти­на являются также разрушенные клетки крови - эритроциты, моноциты и макрофаги.

Во вторую фазу коагуляции ф.Ха в присутствии ионов кальция катализирует превращение протромбина (ф.II) в тромбин (ф.IIа). Этот процесс ускоряют тромбоцитарный фактор 3 и ф.Vа (акселерин), образующие вместе с ф.Ха ак­тивный протромбиновый комплекс.

Появление тромбина запускает третью фазу свертывания — фибринообразование. При этом тромбин катализирует от­щепление в молекуле фибриногена (ф.1). Ос­таток молекулы фибриногена (мономерный фибрин) вовлека­ется в процесс самосборки фибрина: молекулы мономерного фибрина образуют фибрин-полимер (растворимый фибрин). Фактор ХIIIа катализирует превращение его в нераствори­мую форму.

Примерно через 20 мин после образования сгустка начи­нается его ретракция под влиянием тромбостеина (ретрактозим, или ф.6). Она завершается через 2,5—3 ч. На этом за­канчивается процесс коагуляции и начинается физиологичес­кое растворение избыточной части тромба (фибринолиз).

Существование положительных обратных связей в систе­ме плазмакоагуляции должно было бы привести к непрерыв­ному ускорению начавшегося свертывания и обеспечить превращение всего имеющегося фибриногена в фибрин. Од­нако этого не происходит благодаря наличию ингибиторов свертывания (антикоагулянтов), которые при начавшейся ко­агуляции ограничивают процесс свертывания крови местом повреждения, пре­дотвращая распространение свертывания на всю массу кро­ви (Г.А. Рябов, 1994).

Противосвертывающие факторы. Среди антикоагулянтов различают:

Ингибиторы активации протромбиназы (антифакторы XII, XI, IX, VIII, VII).

Ингибиторы калликреина.

Ингибиторы активации протромбина (антифакторы V, Ха, фосфатидилсерин).

Ингибиторы превращения фибриногена в фибрин (антитромбины, тромбомодулин)

Среди естественных (первичных) антикоагулянтов наибо­лее изучен антитромбин III — а₂-глобулин, содержащийся в плазме в концентрации 2 г/л. Он активируется гепарином и обеспечивает до 75% общей антитромбиновой активности, ингибируя факторы IХа, Ха, ХIа, калликреин и плазмин.

Гепарин — мукополисахарид (его концентрация в крови — 0,005 г/л), который также снижает адгезивность тромбцитов (увеличивая их отрицательный потенциал, благодаря этому сдерживается первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Кроме того, из плазмы животных и человека выделе витамин-К-зависимый белок (протеин С), обладающий достаточно высокой антикоагуляционной активностью, которая в основном обусловлена его способностью подавлять активность факторов Va, и VIIIa (Г.А. Рябов, 1994; В.Т. Долгих и соавт.,2000).

Фибринолитическая система. Фибринолизин (плазмин)- активный протеолитический фермент, осуществляющий лизис фибрина и фибриногена. Он образуется из своего неактивного предшественника профибринолизина (плазминогена) под вли­янием тканевых и плазменных факторов. В норме его концен­трация составляет 110—240 мг/л. В качестве плазменных ак­тиваторов плазминогена выступают ф.Хагемана, урокиназа, трипсин, стрептокиназа и др.. Тканевые активаторы содержатся во всех органах и тканях, но особенно их много в матке, почках, предстательной железе, легких и лимфатических узлах.

Главным источником фибринокиназ считается сосудистый эндотелий, а стимулами для его освобождения являются вазоактивные соединения, повышение температуры тела, окклю­зии венозных сосудов и др.

К ингибиторам фибринолиза отно­сятся антифибринокиназы (Е-АКК), ингибиторы протеаз (контрикал), комплекс "гепарин-антитромбин".

Фибринолизин (плазмин) превращает фибрин в продукты его деградации (ПДФ) и таким образом растворяет сгусток, обеспечивая реканализацию просвета сосуда и восстановле­ние местного кровотока. Кроме того, ПДФ, проявляя свой­ства антикоагулянтов и дезагрегантов, приводят плазменные системы гемостаза в равновесное состояние.

Таким образом, фибринолиз — это неотъемлемая часть системы гемостаза; он всегда сопутствует коагуляции и вторично активируется теми же самыми факторами.

В здоровом организме взаимоотношения между образо­ванием сгустка и его лизисом сбалансированы, что исключа­ет возможность бесконечного образования сгустков и непре­рывного их лизиса. В патологии может наблюдаться множе­ство отклонений от нормального баланса, которые про­являються либо кровотечением, либо повышенным тромбообразованием (Г.А. Рябов, 1994).

 

Факторы, вызывающие изменения гемостаза у больных в связи с анестезиологическим пособием и операцией

По данным А.П. Зильбера (1984), во время неосложненной операции и в ближайшие часы после нее определяется умерен­ная гиперкоагуляция с последующей нормализацией показате­лей в ближайшие сутки. Более существенные изменения возни­кают при операциях, осложняющихся кровопотерей. В этих случаях гиперкоагуляция может сохраняться до 5—6 дней, что создает опасность развития тромбоэмболических осложнений.

В определенных ситуациях гиперкоагуляция при кровопотере может сменяться гипокоагуляцией вследствие сниже­ния содержания факторов свертывания и тромбоцитопении за счет спонтанной или заместительной (введение кровезаме­нителей) гемодилюции.

Важным фактором, влияющим на коагуляционную активность является болевой синдром. При этом гиперкоагуляция крови рассматривается сейчас как постоянный компонент реакции на болевое воздействие. Доказано повышение свертываемости крови у больных на высоте приступа болей, во время оперативных вмешательств, и как указывалось выше. В раннем послеоперационном периоде. В механизме гиперкоагуляции при боли основное значение имеет ускорение тромбиногенеза. Вы знаете, что внешний механизм активации свертывания крови инициируется тканевым тромбопластином, а при боли (стрессе) наблюдается выброс тромбопластина из интактной сосудистой стенки. Кроме того, при болевом синдроме уменьшается содержание в крови физиологических ингибиторов свертывания крови: антитромбина III, гепарина. Еще одним характерным изменением при болив системе гемостаза является перераспределительный тромбоцитоз (поступление в кровь зрелых тромбоцитов из депо – легких).

Гемостаз может изменяться в связи с переливанием крови, особенно длительно хранившейся (вслед­ствие уменьшения в ней функционально активных тромбоци­тов и основных факторов коагуляции). После возмещения уте­рянной массы крови полиглюкином и другими плазмозаменителями может сказаться не только эффект гемодилюции, но и способность таких средств ингибировать тромбоцитарную ак­тивность.

Однако доминирующей закономерностью является разви­тие гиперактивации тромбоцитарного и коагуляционного зве­ньев гемостаза, что таит опасность развития тромбоэмболии.

Среди факторов, способных обеспечивать избыточные реак­ции первичного и вторичного гемостаза у хирургических боль­ных, следует отметить факт катетеризации сосудов в целях проведения инфузионной терапии, недостаточность кровооб­ращения, нарушения реологических свойств крови и микро­циркуляции, обусловленные сопутствующей патологией, аци­доз и гипоксию.

Общая тяжелая гипоксия — это фактор дополнительной активации симпато-адреналовой системы, а следовательно, и усиления гиперкатехоламинемии. Тяжелая гипоксия приводит также к дополнительному повреждению тканей с выходом в кровоток тканевых протеаз, способных как непосредственно, так и опосредованно (комплемент, кинины, лейкоциты) стиму­лировать механизмы первичного и вторичного гемостаза.

Еще одним фактором, определяющим изменение коагуляционной активности при хирургических манипуляциях, является изменение скоростных показателей кровотока. Его замедление стимулирует тромбообразование за счет усиления при этом процессов адгезии и агрегации. Снижение интенсивности кровотока ограничивает и механическое воздействие массы крови на агрегаты и тромбы, что также способствует тромбозу.

Недостаточность гепарина и, следовательно, депрессия антисвертывающей системы имеет место при атероскле­розе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда, продол­жительном стрессе.

Эти состояния обычно характеризуются гиперлипемией, гиперхолестеринемией и (или) гипер-В-липопротеидемией.

Транспорт перечисленных субстанций через со­судистую стенку обеспечивает липопротеидлипаза, одним из активаторов которой является гепарин. Одновременно гиперлипемия ингибирует образование простациклина эндотелиоцитами, а также может снижать активность фибринолитической системы.

Таким образом, компоненты анестезиологического посо­бия, операционная травма, респираторные и гемодинамические осложнения, возникающие в ходе операции, создают ре­альную возможность формирования предтромботического со­стояния, которое при наличии сопутствующей патологии, вклю­чающей факторы дополнительного риска, может с большой вероятностью реализовываться в тромбоз.