Противопоказания к применению нитропрепаратов

• АД ниже 100/60 мм рт. ст. • Кардиогенный шок.
• Внутричерепные кровоизлияния. • Гиповолемия.
• Токсический отек легких. • Констриктивный перикардит.
• Повышенная чувствительность к нитропрепаратам.

Сиднонимины

Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублинг- вальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

1. β-адреноблокаторы

1.1. Неселективные (β₁, β₂) без внутренней симпатомиметической активности

• Пропранолол (Анаприлин). • Тимолол (Блокадрен).
• Надолол (Коргард). • Соталол (Соталекс).

1.2. Неселективные (β₁, β₂) с внутренней симпатомиметической активностью

• Пиндолол (Вискен) • Окспренолол (Тразикор)
• Пенбутолол (Бетапрессин) • Бопиндолол (Сандонорм)

1.3. Селективные (β₁) без внутренней симпатомиметической активности

• Талинолол (Кордан). • Бисопролол (Конкор).
• Метопролола тартрат (Эгилок). • Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).
• Атенолол (Тенормин). • Бетаксолол (Локрен).
• Эсмолол (Бревиблок).

1.4. Селективные (β₁) с внутренней симпатомиметической активностью • Ацебутолол (Сектраль).

1.5. Селективные (β₁) с вазодилатирующимдействием

• Небиволол (Небилет). • Бусиндолол. • Целипролол (Селектол).

2. Смешанные адреноблокаторы (β, α ₁)
• Лабеталол (Трандат). • Карведилол (Дилатренд).

β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда.

Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 1.3). Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.

Таблица 1.3. Фармакологические эффекты, обусловленные блокадой β₁- и β₂-адренорецепторов

В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β₁-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β₂-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). Иногда β₁-адреноблокаторы называют «кардиоселективными», но, к сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна.

У части препаратов есть внутренняя симпатомиметическая активность (ВСМА). Они, экранируя β-адренорецепторы от действия катехоламинов, в то же время поддерживают определенный уровень активации сопряженной с рецепторами аденилатциклазы. Эти препараты в меньшей степени снижают силу и частоту сердечных сокращений, реже вызывают бронхоспазм и спазм периферических сосудов, практически не влияют на углеводный обмен и уровень липидов крови.

Большое клиническое значение имеют такие свойства β-адреноблокаторов, как липо- и гидрофильность. На основании этого показателя БАБ разделяют на три группы: липофильные, гидрофильные и амфофильные (табл. 1.4). Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой).

Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскре- тируются почками либо в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать.

Таблица 1.4. Некоторые фармакокинетические показатели β -адреноблокаторов

Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято счи- тать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС.

Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде). По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%.

Особую группу представляют собой β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Данное свойство реализуется различными путями. Так, например, у целипролола расширение сосудов достигается за счет β₂-адреномиметического действия и дополнительного прямого вазодилатирующего эффекта на гладкомышечные элементы сосудов. У небиволола, который представляет собой рацемат, β-ад- реноблокирующее действие реализуется за счет D-изомера (SRRR), а расширение сосудов, опосредующееся увеличением содержания ЭРФ в эндотелии сосудов, развивается за счет антагонизма Г-изомера (RSSS) с N-монометил-Г-аргинином (Γ-ΝΜΜΑ) - конкурентным ингибитором NO-синтазы.

Действие неселективных β-адреноблокаторов на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет уменьшения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным снижением АД (табл. 1.5). Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечно-полосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемого β-адреноблокатора; при лечении неселективным пропранололом - ухудшается, при лечении селективным атенололом - увеличивается и т. д. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием β-адреноблокаторов может приводить к тяжелым расстройствам дыхания у пациентов с обструктивными болезнями легких.

Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов заключается в блокаде β₁-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэн- докардиальных слоев миокарда.

Показания к применению β -адреноблокаторов при ИБС

1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса.
2. Нестабильная стенокардия.
3. Инфаркт миокарда (острый период).
4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда).
5. Желудочковые аритмии у больных ИБС.

Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β₁-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения.

Таблица 1.5. Гемодинамические эффекты β -адреноблокаторов

Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ.

Терапию β-блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое. Но при подборе доз препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений.

Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при ИБС представленывтабл. 1.6.

Побочные эффекты β -адреноблокаторов

1. Связанные с блокадой β₁- адренорецепторовсердца (кардиальные ПЭ):

• брадикардия; • атриовентрикулярная блокада; • гипотензия.
• снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия;
В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА.

2. Связанные с блокадой β₁- адренорецепторовгладкой мускулатуры (внекардиальные):

• бронхоспазм; • спазм периферических сосудов;
• повышение сократительной активности миометрия.
В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β₁- аб и препараты с ВСМА.

Таблица 1.6. Рекомендуемые дозы, кратность назначения и отдельные фармакокинетические параметры β-адреноблокаторов, используемых для лечения ИБС

β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость.

БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают.

Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β₁-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени.

Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия).

БАБ вызывают фен. «отдачи», который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β-адренорецепторов (ир-регуляция). Клинические проявления синдрома отдачи включают: развитие тахи- кардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу.