Методы молекулярной биологии

 

Полимерная цепная реакция (PCR) позволяет быстро и надежно обнаружить прихотливые и некультурабельные агенты у пациентов с ИЭ.⁸⁵ Методика была одобрена (валидизирована, доказана) для использования при исследовании ткани клапана пациенам, подвергающимся операции при ИЭ.⁸⁶ Хотя есть некоторые преимущества, включая чрезвычайную чувствительность, неотъемлемые ограничения включают нехватку надежного добавления к образцам цельной крови, риск заражения, ложноотрицательные результаты из-за присутствия ингибиторов PCR в клинических образцах, неспособность предоставить информацию относительно бактериальной чувствительности к антибиотикам, и стойкая положительность, несмотря на клиническую ремиссию. Присутствие положительной PCR во время патогистологического исследования иссеченного клапана не синонимично с недостаточностью лечения, если культуры клапана не

положительны. Действительно, положительная PCR может сохраняться в течение многих месяцев после успешной эрадикации инфекции.^87,88 Улучшение (включая доступность PCR в реальном времени и более широкий диапазон компаратора генной последовательности)⁸⁹ и доступность других появившихся методов⁹⁰

адресованы ко многим из этих трудностей, но результаты все еще требуют тщательной интерпретации специалиста. Хотя положительность PCR была предложена как главный диагностический критерий для ИЭ,⁹¹ методика, кажется, маловероятно заменит культуры крови как начальный диагностический инструмент. PCR иссеченной ткани клапана или эмболического материала должна быть выполнена у пациентов с отрицательными культурами крови, которые подвергаются клапанной операции или эмболэктомии.

 

Диагностические критерии и их ограничения

 

Критерии Duke,⁹² основанные на клинических, эхокардиографических и микробиологических данных обеспечивают высокую чувствительность и специфичность (~80% везде) для диагноза ИЭ. Недавние поправки признают роль ку-лихорадки (распространенный во всем мире зооноз, вызываемый Coxiella

burnetii), увеличение распространенности стафилококковой инфекции, и широкое применение ТЕЕ, и полученные так называемые модифицированные критерии Duke теперь рекомендуются для диагностической классификации (Таблица 11).^93,94 Однако, надо учесть, что эти модификации ожидают формального одолбрения (валидализации) и, что оригинальные критерии были первоначально созданы для определенных случаев ИЭ для эпидемиологических исследований и клинических испытаний. Продолжают оставаться определенные трудности, и клиническое суждение остается существенно важным, особенно в ситуациях, где чувствительность модифицированных критериев уменьшена, например, когда культуры крови отрицательны, когда инфекция затрагивает протезный клапан или электрод пейсмекера, и когда ИЭ затрагивает правое сердце⁹⁵ (особенно в IVDAs).

Таким образом, эхокардиография и культуры крови это краеугольный камень диагноза ИЭ. TTE должна быть выполнена первой, но и TTE и ТЕЕ должны, в конечном счете, быть выполнены в большинстве случаев подозреваемого или определенного ИЭ. Критерии Duke полезны для классификации ИЭ, но не заменяют клинического суждения.

 

Таблица 11 Модифицированные критерии Duke инфекионного эндокардита (адаптированные из Li с соавт.⁹⁴)

Большие критерии
Культуры крови положительные при ИЭ: * Типичные микроорганизмы сопутствующие ИЭ в двух отдельных культурах крови: Viridans streptococci, Streptococcus bovis, группа HACEK, Staphylococcus aureus; или Внебольничные энтерококки, в отсутствии первичного очага; или * Микроорганизмы сопутствующие ИЭ с постоянно положительными культурами крови; По крайней мере две положительные культуры крови из проб крови показывают рост > 12 часов по отдельности; или Все три или большинство из ³ 4 отдельных культур крови (в первой и последней пробе рост не менее 1 часа по отдельности) или * Единственная положительная культура крови на Coxiella burnetii или фаза I IgG титр антител > 1: 800
Данные о вовлечении эндокарда * Эхокардиография положительная для ИЭ Вегетация – Абсцесс – Новая частичная несостоятельность протезного клапана * Новая клапанная регургитация
Малые критерии
Предрасположение: предрасполагающее состояние сердца, использование инъекционных препаратов Лихорадка: температура > 38°С Сосудистые феномены: большой артериальный эмбол, септические легочные инфаркты, микотические аневризмы, интракраниальные геморрагии, коньюнктивальные геморрагии, язвочки Джейнвея Иммунологические феномены: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Roth, ревматоидный фактор Микробиологические данные: положительная культура крови, но нет больших критериев или серологических данных активной инфекции с микроорганизмами, согласующимися с ИЭ
Диагноз ИЭ определяеся при наличии 2 больших критериев, или 1 большого и 3 малых критериев, или 5 малых критериев	Диагноз ИЭ возможен при наличии 1 большого и 1 малого критериев, или 3 малых критериев

Адаптировано из Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Jr., Ryan T, Bashore T, Corey GR. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633–638.

 

G. Прогностическая оценка при госпитализации

 

Внутрибольничная смертность пациентов с ИЭ изменяется от 9.6 до 26%,^{14,68,96–102} но значительно отличается от пациента пациенту. Быстрая идентификация пациентов самого высокого риска смерти может часто предоставить возможность изменить течение болезни и улучшить прогноз. Это также позволяет идентифицировать пациентов с наихудшим непосредственным прогнозом, что даст пользу от тщательного наблюдения и более агрессивной стратегии лечения (например, ургентная операция).

Прогноз при ИЭ формируется под влиянием четырех главных факторов: особенности пациента, присутствие или отсутствие сердечных и несердечных осложнений, инфицирующий микроорганизм, и результаты эхокардиографии (Таблица 12). Риск пациентов с лево-сторонним ИЭ был формально оценен согласно с этими переменными^96,97 Пациенты с сердечной недостаточностью (СН), перианнулярными осложнениями, и/или с инфекцией S. aureus имеют самый высокий риск смерти и потребности в операции в активной фазе болезни.⁹⁶ Когда три из этих факторов присутствуют, риск достигает 79%.⁹⁶ Поэтому, эти пациенты должны наблюдаться тщательно и направляться в третичные центры с хирургической помощью.

Высокая степень cопутствующей заболеваемости, инсулин-зависимый диабет, сниженная функция левого желудочка, и наличие инсульта также являются предикторами плохого внутрибольничного исхода.^{97– 99,102 – 104}

В настоящее время, ~50% пациентов подвергаются операции во время госпитализации.^{14,100,105,106} У тех пациентов, которые нуждаются в ургентной операции, постоянная инфекция и почечная недостаточность – предикторы смертности.¹⁰⁷ Очевидно, пациенты с показаниями к операции, которая не может проводиться из-за препятствующего операционного риска, имеют худший прогноз.¹⁵

Таким образом, прогностическая оценке при госпитализации может быть выполнена с использованием простых клинических, микробиологических и электроардиографических параметров и должен быть использован лучший терапевтический выбор.

 

Таблица 12 Предикторы плохого прогноза у пациентов с ИЭ

 

Особенности пациента * Старший возраст * ИЭ протезного клапана * Инсулин-зависимый диабет * Сопутствующая заболеваемость (например, дряхлость, предшествующие сердечнососудистые, почечные или легочные заболевания

Наличие осложнений ИЭ * Сердечная недостаточность * Почечная недостаточность * Инсульт * Септический шок * Перианнулярные осложнения

Микроорганизм * S. aureus * Грибы * Грам-негативные бациллы

Данные эхокардиографии * Перианнулярные осложнения * Тяжелая лево-сторонняя клапанная регургитация * Низкая фракция выброса левого желудочка * Легочная гипертензия * Большие вегетации * Тяжелая дисфункция протеза * Раннее закрытие митрального клапана и другие признаки повышенного диастолического давления

 

 

H. Антибактериальная терапия:

Принципы и методы

 

Общие принципы

 

Успешное лечение ИЭ основано на эрадикации микробов антибактериальными препаратоми. Операция помогает, удаляя инфицированный материал и дренируя абсцессы. Защитные силы помогают мало. Это

объясняет, почему бактерицидные режимы более эффективны, чем бактериостатическая терапия, и в эксперименте на животных и на людях.^108,109 Aминогликозиды синергичны с ингибиторами стенки клетки (то есть бета-лактамами и гликопептидами) для бактерицидной активности и полезны для сокращения продолжительности терапии (например, оральный стрептококк) и эрадикации проблемных микроорганизмов (например, Enterococcus spp)..

Самая главная помеха для лекарственной эрадикации – бактериальная толерантность к антибиотикам. Толерантные микробы не являются резистентными, то есть они все еще чувствительны к ингибирующим рост препаратам, но спасаются от лекарственной эрадикации и могут возобновить рост после прекращения терапии. Медленно растущие и «дремлющие» микробы показывают фенотипичную толерантность к большинству антибактериальных препаратов (кроме рифампицина в некоторой степени). Они присутствуют в вегетациях и биоматериалах, например, при эндокардите протезного клапана (PVE), и оправдывают потребность в длительной терапии (6 недель), чтобы стерилизовать зараженные сердечные клапаны полностью. Некоторые бактерии претерпевают мутации, придающие им толерантность во время и фазы активного роста и стационарной (спящей) фазы. Бактерицидные комбинации препаратов предпочтенее монотерапии против толерантных микроорганизмов.

Лекарственное лечение PVE должна продолжаться дольше (по крайней мере 6 недель), чем ИЭ нативного клапана (NVE) (2–6 недель), за исключением стафилококкового PVE, где режим лечения должен включать рифампицин всякий раз, когда штамм чувствителен.

При NVE, нуждающемся в протезировании клапана во время антибиотикотерапии, послеоперационный антибиотический режим должен быть рекомендован для NVE, но не для PVE. И при NVE и при PVE

продолжительность лечения обосновывается на первом дне эффективной антибиотикотерапии, а не в день операции. После операции начинать новый полный курс надо только, если культуры клапана положительны,^109a выбор антибиотика основывается на чувствительности последнего восстановившегося бактериального изолята.

 

Пенициллин-чувсивительный оральный страптококк и группа D стрептококков

 

Рекомендуемые режимы против чувствительного стрептококка (пенициллин МIC £ 0.125 мг/л) объединены в Таблице 13.^{3,7,110–112} Показатель эффективности лечения, ожидается, составит > 95%. В неосложненных случаях может быть назначена кратковременная 2-недельная терапия комбинацией пенициллина или цефтриаксона с гентамицином или нетилмицин.^113,114 Последние два исследования продемонстрировали, что гентамицин и нетилмицин могут быть даны однажды ежедневно у пациентов с ИЭ из-за чувствительного стрептококка и нормальной почечной функцией. Только цефтриаксон или в комбинации с гентамицином или нетилмицином, назначенные один раз в день, особенно удобны для амбулаторной терапии.^113–115 Пациенты с аллергией на бета-лактамы должны получать ванкомицин. Тейкопланин был предложен как альтернатива³

и требует нагрузочных доз (6 мг/кг/12 час в течение 3 дней) и в дальнейшем 6-10 мг/кг/день. Нагрузка важна, потому что препарат сильно связывается с белками сыворотки (³98%) и проникает медленно в вегетации.¹¹⁶ Однако, только ограниченные ретроспективные исследования оценили его эффективность для стрептококкового¹¹⁷ и энтерококкового¹¹⁸ ИЭ.

 

Пенициллин-резистентные оральные стрептококки и группа D стрептококков

 

Пенициллин-резистентные оральные стрептококки классифицируются как относительно резистентные (МIC 0.125–2 мг/л) и полностью резистентные (МIC > 2 мг/л). Однако, некоторые руководящие принципы считают МIC > 0.5 мг/л как полностью резистентные.^3,7,110 Доля таких резистентных стрептококков растет. Недавняя

большая коллекция штаммов сообщила о > 30% относительно и полностью резистентных S. mitis и S. oralis. ^118,119 Наоборот, > 99% группы D стрептококков остаются чувствительными к пенициллину. Руководящие принципы лечения пенициллин-резистентного стрептококкового ИЭ полагаются на ретроспективный ряд исследований. Объединяя четырех из них, 47/60 (78%) пациентов лечились пенициллином G или цефтриаксоном в большинстве комбинированных с аминогликозидами, а некоторые или клиндамицином или аминогликозидами только.^120–123 Большинство пенициллин-MICs было ³1 мг/л. Пятьдесят пациентов (83%) были вылечены, и 10 (17%) умерло. Смерть не была связана с резистентностью, а с основными состояниями пациентов.¹²² Результаты лечения были подобны при PVE и NVE.¹²¹ Следовательно, антибиотикотерапия для пенициллин-резистентных и пенициллин-чувствительных оральных стрептококков качественно подобна (Таблица 13). Однако, в пенициллин-резистентных случаях лечение аминогликозидами может быть продлено до 3–4 недель и кратковременные режимы терапии не

рекомендуются. Небольшой имеющийся опыт с очень резистентными изолятами (МIC > 4 мг/л)—ванкомицин может быть предпочтен при таких обстоятельствах.

 

Streptococcus pneumoniae, b-haemolytic streptococci (группы A, B, C, и G)

 

ИЭ из-за S. pneumoniae стал редким, начиная с появления антибиотиков. Он связан с менингитом в 30%

случаев,¹²⁴ который требует специального рассмотрения в случаях с пенициллин-резистентностью. Лечение при пенициллин-чувствительных штаммах (МIC £ 0.1 мг/л) подобно лечению при оральных стрептококках (Таблица 13), за исключением использования кратковременной 2-недельной терапии, которая официально не исследована. То же самое сохраняется для пенициллин-резистентных штаммов (МIC >1 мг/л) без менингита. В случаях с менингитом пенициллина нужно избегать, потому что он плохо проникает через спинномозговую жидкость, и должен быть заменен на цефтриаксон или цефотаксим один или в комбинации с ванкомицином.¹²⁵

ИЭ вследствие стрептококков групп A, B, C, или G – включая группу S.milleri (S. constellatus, S. anginosus, и S. intermedius) - относительно редок.¹²⁶ Группа А стрептококков однородно чувствительна к бета-лактамам, тогда как другие серогруппы могут быть резистентмыми. ИЭ вследствие стрептококков группы B раньше ассоциировался с околородовым периодом, но теперь бывает и у других взрослых, особенно у пожилых. Стрептококки групп B, C, и G и S. milleri приводят к абсцессам и, таким образом, могут потребовать операции.¹²⁶ Смертность PVE группы В очень высока, и рекомендуется кардиальная операция.¹²⁷ Лечение антибиотиками подобно тому, что и при оральных стерптококках (Таблица 13), за исключением того, что кратковременная терапия не рекомендуется.

Нутритивный (алиментарный) вариант стрептококков

 

Они вызывают ИЭ с длительным курсом лечения, который связан с более высокой частотой осложнений и прекращения лечения (до 40%),¹²⁸ возможно из-за запоздалого диагноза и лечения. Одно недавнее исследование сообщает относительно восьми случаев успешного лечения пенициллином G или цефтриаксоном плюс гентамицин¹²⁹ Семь пациентов имели большие вегетации (>10 мм) и подверглись операции. Рекомендации по антибиотикам включают пенициллин G, цефтриаксон или ванкомицин до

6 недель, комбинированных с аминогликозидамина протяжении, по крайней мере, первых 2 недель.

 

 

Таблица 13 Лечение антибиотиками инфекционного эндокардита вследствие оральных стрептококков и группы D стрептококков^а

 

Антибиотик	Доза и путь введения	Продолжительность (недели)	Уровень доказанности
Штаммы полностью чувствительные к пенициллину (MIC < 0.125 мг/л)
Стандартное лечение
Пенициллин Gb или Амоксициллинd или Цефтриаксоне	12-18 миллионов ЕД/день в/в в 6 дозах   100-200 мг/кг/день в/в в 4-6 дозах   2 г/день в/в или в/м в 1 дозе   Педиатрические дозы:f Пенициллин G 200000 ЕД/кг/день разделенный на 4-6 доз Амоксициллин 300 мг/кг/день разделенный на 4-6 доз Цефтриаксон 100 мг/кг/день в/в ил в/м в 1 дозе	4с   4с   4с	I B   I B   I B
Двухнедельное лечение(Z)
Пенициллин G или Амоксициллинd или Цефтриаксоне С Гентаициномh или Нетилмицином	12=18 миллионов ЕД/день в/в в 6 дозах   100-200 мг/кг/день в/в в 4-6 дозах   2 г/день в/в или в/м в 1 дозе   3 мг/кг/день в/в или в/м в 1 дозе   4-5 мг/кг/день в/в в 1 дозе   Педиатрические дозы:f Пенициллин, амоксициллин и цефтриаксон как указано выше. Гентамицин 3 мг/кг/день в/в или в/м в 1 дозе или разделенная на 3 равных дозы		I B   I B   I B   I B   I B
При аллергии пациентов к бета-лактамам
Ванкомицинi	30 мг/кг/день в/в в 2 дозы   Педиатрические дозы: f Ванкомицин 40 мг/кг/день в/в в 2-3 равно разделенных дозах	4с	I C
Штаммы относительно устойчивые к пенициллину (MIC 0.125-2 мг/л)
Стандартное лечение
Пенициллин G или Амоксициллинd с Гентамициномh	24 миллиона ЕД/день в/в в 6 дозах   200 мг/кг/день в/в в 4-6 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 1 дозе	4с   4с	I B   I B
У аллергичных к бета-лактамам пациентов
Ванкомицинi   с Гентамициномh	30 мг/кг/день в/в в 2 дозах   Педиатрические дозы: f Как указано выше   3 мг/кг/день в/в или в/м в 1 дозе	4с	I C

^аСмотрите текст для других стрептококковых штаммов.

^bПреимущественно у пациентов > 65 лет или с нарушенной функцией почек.

^с6-недельная терапия при PVE.

^dИли ампициллин, дозы такие же как у амоксициллина.

^еПреимущественно для амбулаторной терапии.

^fПедиатрические дозы не должны превышать дозы взрослых.

^gТолько если не осложняется ИЭ нативного клапана.

^hПочечная функция и концентрация гентамицина в сыворотке должна определяться 1 раз в неделю. Когда дается один раз в день, пре-дозная (минимальная) концентрация должна быть < 1 мг/л и пост-дозная (пиковая; 1 час после инъекции) сывороточная концентрация должна быть ~10-12 мг/л.¹¹²

ⁱСывороточная концентрация ванкомицина достигать 10-15 мг/л при пре-дозном (минимальном) уровне и 30-45 мг/л при пост-дозном уровне (пиковый, 1 час после полной инфузии).

Staphylococcus aureus и коагулазе-негативные стафилококки

 

Staphylococcus aureus обычно ответственен за острый и деструктивный ИЭ, тогда как CNS вызывают более длительные елапанные инфекции (кроме S. lugdunensis и некоторых случаев S. capitis).^{130 131}

Таблица 14 суммирует лечебные рекомендации для метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных S. aureus и CNS при ИЭ как нативного так и протезного клапана. Надо заметить, что польза дополнительного aминогликозида при ИЭ из-за S. aureus официально не продемонстрирована.^132,133 Это является желательным (необязательным) в течение первых 3–5 дней терапии при NVE, и рекомендуется в течение первых 2 недель при PVE. Кратковременная (2-недельная) и пероральная терапия была предложена для неосложненного право-стороннего ИЭ (см. также Раздел L), но эти режимы недействительны для лево-стороннего ИЭ.

PVE из-за Staphylococcus aureus имеет очень высокий риск смертности (> 45%)¹³⁴ и часто требуют раннего протезирования клапана. Другие различия по сравнению с NVE включают предельную продолжительность

терапии, продленное дополнительное использование аминогликозидов, и дополнение рифампина. Использование последнего основано на его успешном лечении инфицированных ортопедических протезов¹³⁵ (в комбинации с хинолонами) и в предотвращении реинфекции сосудистых протезов.¹³⁶ Хотя уровень доказанности низок, добавление рифампина к лечению стафилококкового PVE является стандартной практикой, хотя такое лечение может ассоциироваться с микробной резистентностью, гепатотоксичностью, и межлекарственным взаимодействием.¹³⁷

 

Метициллин-резистентные и ванкомицин-резистентные стафилококки

 

MRSA продуцируют низко-афинный плазма-связанный белок (PBP) 2A, который показывает перекрестную резистентность к большинству бета-лактамов. Они обычно резистентные ко многим антибиотикам, кроме ванкомицина при лечении серьезных инфекций. Однако, vancomycin-промежуточные S. aureus (VISA) (MIC 4–16 мг/л) и гетеро-VISA (MIC £ 2 мг/л, но с субпопуляциями, растущими при более высоких концентрациях)

появились во всем мире, и ассоциируются с неудачным результатом лечения ИЭ.¹³⁸ Кроме того, некоторые высоко ванкомицин-резистентные S. aureus были выделены от инфицированных пациентов в последние годы, требуя новых подходов к лечению. Новый липопептид daptomycin (6 мг/кг/день в/в) был недавно одобрен для бактериемии S. aureus и прво-стороннего ИЭ.¹³⁹ Наблюдательные исследования предполагают, что daptomycin можно будет также рассматривать для лево-стороннего ИЭ и для преодоления метициллиновой и ванкомициновой резистентности.¹⁴⁰ Однако, олределяющие исследования отсутствуют. Важно, что daptomycin надо назначатьть в соответствующих дозах для избежрния дальнейшей резистентности.^139,141 Другой выбор включает более новые бета-лактамы с относительно хорошей PBP2A аффиностью, quinupristin–dalfopristin с или без бета-лактамов,^142,143 бета-лактамы плюс оксазолидиноны,¹⁴⁴ и бета-лактамы плюс ванкомицин.¹⁴⁵ В таких случаях требуется совместное лечение с инфекционистом.

 

Таблица 14 Антибиотикотерапия инфекционного эндокардита из-за Staphylococcus spp.

Антибиотик	Доза и путь введения	Продолжитнльность (недели)	Уровень доказанности
Нативные клапаны
Метициллин-чувствительные стафилококки:
Флуклоксациллин или Оксациллин с Гентамицинома	12 г/день в/в в 4-6 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:b Оксациллин или флуклоксациллин 200 мг/кг/день в 4-6 равно разделенных дозах. Гентамицин 3 мг/кг/день в/в или в/м в 3 равных дозах	4-6   3-5 дней	I B
Пациенты аллергичные к пенициллину или метициллин-резистентные стафиликокки:
Ванкомицинс с Гентамицинома	30 мг/кг/день в/в в 2 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:b Ванкомицин 40 мг/кг/день в/в в 2-3 равных дозах.	4-6   3-5 дней	I B
Протезированные клапаны
Метициллин-чувствительные стафилококки:
Флуклоксациллин или Оксациллин с Рифампиномd и Гентамициноме	12 г/день в/в в 4-6 дозах   1200 мг/день в/в или перорально в 2 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозы   Педиатрические дозы:b Оксациллин и Флклоксациллин как указано выше. Рифампин 20 мг/кг/день в/в или перорально в 3 равно разделенных дозах	³ 6   ³ 6	I B
Пациенты аллергичные к пенициллину и метициллин-резистентные стафилококки:
Ванкомицинс с Рифампиномd и Гентамициноме	30 мг/кг/день в/в в 2 дозах   1200 мг/день в/в или перорально в 2 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:b Как указано выше.	³ 6   ³ 6	I B

^aКлиническая польза добавления гентамицина не была официально продемонстрирована. Его использование ассоциируется с повышенной токсичностью и поэтому не обязательно.

^bПедиатрические дозы не должны превышать взрослые дозы.

^сКонцентрация ванкомицина в сыворотке должна достигать 25-30 мг/л в пре-дозовых (минимум) уровнях.

^dРифампин повышает метаблизм варфарина и других препаратов в печени. Рифампин, как полагают, играет особую роль при инфекции протезного устройства потому, что он способствует эрадикации бактерий, фиксирующихся к инородному материалу.¹³⁵ Рифампин должен всегда использоваться в комбинации с другими эффективными антистафилококковыми препаратами, минимизируя риск резистентности мутантной селекции.

^еХотя клиническая польза гентамицина не была продемонстрирована, он остается в рекомендациях при PVE.

Должны контролироваться почечная функция и концентрация гентамицина в сыворотке 1 раз в неделю (дважды в неделю у пациентов с почечной недостаточностью). Когда назначается в трех раздельных дозах, предозовая (минимальная) концентрация должна быть < 1 мг/л, а постдозовая (пик; 1 час после инъекции) концентрация должна быть между 3-3 мг/л.¹¹²

 

 

Enterococcus spp.

 

Энтерококковый ИЭ прежде всего вызывается Enterococcus faecalis (90% случаев) и, более редко, Enterococcus faecium или другими разновидностями. Они составляют две большие проблемы. Во-первых, энтерококки высоко толерантны к бактерицидному действию антибиотиков, и эрадикация требует продленного назначения (до 6 недель) синергистичных бактерицидных комбинаций ингибиторов стенки клетки с аминогликозидами (Таблица 15). Во-вторых, они могут быть резистентными к многим препаратам, включая аминогликозиды, бета-лактамы (через модификацию PBP5 и, иногда, бета-лактамаз) и ванкомицин.¹⁴⁶

Полностью пенициллин-чувствительные штаммы (пенициллин MIC £ 8 мг/л) лечатся пенициллином G или ампициллином (или амоксициллином) в комбинации с гентамицином. Ампициллин (или амоксициллин) могут быть предпочтительнее, так как MICs в 2-4 раза ниже. Длительные курсы гентамицина требуют регулярного контроля уровней препарата в сыворотке и почечной и вестибулярной функций. Одно исследование сообщило об успехе короткого курса аминогликозидов (2–3 недели) у 74 (81%) из 91 эпизода энтерококкового ИЭ.¹⁴⁷ Такое лечение может быть рассмотрено в случаях, где длительное лечение ограничено токсичностью.

Высокоуровневая резистентность к гентамицину является частой у обоих E. faecalis и E. faecium.¹⁴⁶ MIC аминогликозидов > 500 мг/л ассоциируется с потерей бактерицидного синергизма сингибиторами клеточной стенки, и аминогликозиды не должны использоваться в таких условиях. Стрептомицин может оставаться активным в таких случаях и быть полезной альтернативой. Не так давно сообщено о комбинации ампициллина и цефтриаксона против гентамицин-резистентного E. faecalis,¹⁴⁸ синергизм которых ингибирует комплементарные PBPs. Иначе, должны быть обсуждены более длительные курсы бета-лактамов или ванкомицин.

Резистентность к бета-лактамам и ванкомицину наблюдаются, главным образом, при E. faecium. Так как двойная резистентность встречается редко, бета-лактамы могут использоваться против ванкомицин-резистентных штаммов и наоборот. Различные результы сообщались о quinupristin–dalfopristin, linezolid,

daptomycin и tigecycline. Опять-таки, эти ситуации требуют экспертизы инфекциониста.

 

Таблица 15 Антибиотикотерапия инфекционного эндокардита из-за Enterococcus spp.

Антибиотик	Доза и путь введения	Продолжитнльность (недели)	Уровень доказанности
Бета-лактам- и гентамицин-чувствительные штаммы (для резистентных изолятов см.a,b,c)
Амоксициллин с Гентамициноме	200 мг/кг/день в/в в 4-6 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:f Амоксациллин 300 мг/кг/день в 4-6 равно разделенных дозах. Гентамицин 3 мг/кг/день в/в или в/м в 3 равно разделенных дозах	4-6d   4-6	I B
ИЛИ
Ампициллин с Гентамициноме	200 мг/кг/день в/в в 4-6 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:f Ампициллин 300 мг/кг/день в/в в 4-6 равно разделепнных дозах. Гентамицин как указано выше	4-6d   4-6	I B
ИЛИ
Ванкомицинg с Гентамициноме	30 мг/кг/день в/в в 2 дозах   3 мг/кг/день в/в или в/м в 2 или 3 дозах   Педиатрические дозы:f Ванкомицин 40 мг/кг/день в/в в 2-3 равно разделенных дозах Гентамицин как указано выше		I С

^aВысокий уровень резистентности к гентамицину (MIC > 300 мг/л): если чувствительность к стрептомицину, заменить гентамицин на стрептомицин 15 мг/кг/день в двух равно разделенных дозах (I, А). Иначе, использовать более удлиненный курс бета-лактам терапии. Комбинация ампициллина с цефтриаксоном была недавно предложена для гентамицин-резистентных E. faecalis¹⁴⁸ (IIa, B).

^bБета-лактам-резистентность: (i) если из-за продукции бета-лактамазы, заменить ампициллин на ампициллин-сульбактам или амоксициллин на амоксициллин-клавуланат (I, С); (ii) если из-за альтерации PBPS, используются режимы базированные на ванкомицине.

^сМультирезистентность к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину: предлагаются альтернативы (i) linezolid 2´600 мг/день в/в или перорально ³ 8 недель (IIa, C) (контроль гематологической токсичности), (ii) quinupristin–dafopristin 3´7.5 мг/кг/день ³ 8 недель (IIa, С), (iii) бета-лактамная комбинация, включающая имипенем плюс ампициллин или цефтриаксон плюс ампициллин ³ 8 недель (IIb, С)..

^d6-недельная терапия рекомендуется пациентам с симптомами > 3 месяцев и при PVE.

^еКонтроль уровней аминогликозидов в сыворотке и почечной функции как показано в Таблице 13.

^fПедиатрические дозы не должны превышать взрослые дозы.

^gУ пациентов аллергичных к бета-лактамам. Контроль концентрации ванкомицина в сыворотке как показано в таблице 13.

 

Грам-отрицательные бактерии