Создание препаратов, блокирующих различные компоненты РААС

Естественным выглядел поиск лекарственных средств для лечения многих пациентов с АГ и ХСН, блокирующих некоторые компоненты РААС (рис.1). Первыми оказались конкурентные антагонисты альдостерона (рис. 1, 2).

Рис. 2. Двойной механизм действия ИАПФ

Спиронолактон был синтезирован и описан Kagawa в 1959 г. Смысл применения спиронолактона, имевшего химическую структуру, cхожую со структурой альдостерона, состоял в блокаде рецепторов к альдостерону в дистальных канальцах почек, что оказывало умеренное диуретическое действие и позволяло незначительно снизить уровень АД. Через 10 лет был синтезирован первый антагонист рецепторов к ангиотензину II, получивший название “саралазин”(рис. 1, 2). Саралазин давал мощный, однако плохо прогнозируемый антигипертензивный эффект. Иногда давление снижалось чрезмерно, вплоть до коллапса, в других случаях рецепторы распознавали саралазин, как ангиотензин II, что сопровождалось резким подъемом АД. Поэтому от применения саралазина пришлось отказаться, но идея была воплощена в жизнь спустя 20 лет – к концу 80-х годов были синтезированы непептидные селективные антагонисты рецепторов к ангиотензину II.

Наконец, в 1971 г. был создан первый ингибитор АПФ (ИАПФ) тепротид. История этого открытия весьма интересна. В 1965 г. бразильский ученый Ferreira, изучая яд гремучей змеи Bothrops Jararaca, обнаружил его способность стабилизировать брадикинин. В последующем исследования целого ряда лабораторий доказали, что фермент, стабилизирующий брадикинин (названный кининазой II), идентичен АПФ. Классическое представление о функционировании вазоконстрикторной, антидиуретической и стимулирующей пролиферацию клеток РААС и противоположной по эффектам вазодилатирующей, диуретической и блокирующей пролиферацию и ремоделирование органов калликреин-кининовой системы показано на рис. 2. Точки приложения действия ИАПФ обозначены на рис. 1 и 2. Как видно, ИАПФ имеют двойной механизм вазодилатации и снижения уровня АД.

Первый ИАПФ нонапептид тепротид был выделен Rubin непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca в лаборатории фирмы “Squibb” в 1971 г. Этот препарат не долго применяли в клинической практике, несмотря на устойчивое гипотензивное действие. Причиной была его токсичность, кратковременность действия и внутривенный путь введения. Однако работа по созданию новых ИАПФ продолжалась, и в 1975 г. в той же лаборатории фирмы “Squibb” Cushman и Ondetti синтезировали первый пероральный ИАПФ SQ 14,225, получивший название “каптоприл”. Это было революционное открытие, положившее начало эры ИАПФ в кардиологии.

Однако, несмотря на большое количество позитивных эффектов ИАПФ на сердечно-сосудистую систему, им не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется.

3.1. Ингибиторы вазопептидаз

Одним из новых классов лекарственных средств, которые в настоящее время исследователи считают наиболее перспективными в отношении улучшения прогноза сердечной недостаточности, являются ингибиторы вазопептидаз. К последним относятся селективные ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП), осуществляющей деградацию преимущественно натрийуретических пептидов (НУП), а также собственно ингибиторы вазопептидаз (ИВП) или так называемые двойные ИВП, ингибирующие одновременно и НЭП, и АПФ. Предполагается, что длительное назначение лекарственных средств этих классов больным с сердечной недостаточностью будет способствовать восстановлению пула эндогенных вазодилатирующих факторов, обладающих, кроме того, антипролиферативными, антимиметическими и антиоксидантными свойствами.

Нейтральные эндопептидазы (НЭП) представляют собой эндотелиальные, мембраноассоциированные металлопептидазы с ионом цинка в качестве активного сайта. Каталитический участок этого фермента близок по своей структуре к таковому у АПФ. НЭП широко представлены в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, кардиомиоцитах, эпителиальных клетках канальцев почек, а также фибробластах и устойчиво обнаруживаются в легочной ткани, головном мозге, сердце и кишечнике. НЭП осуществяют деградацию ряда вазодилатирующих агентов, таких, как НУП, субстанция Р, брадикинин и адреномедуллин, а также некоторых прессорных факторов, в основном эндотелина-1 и ангиотензина II. Установлено, что селективные ингибиторы НЭП предотвращают деградацию НУП in vitro и in vivo, а также существенно повышают их биологическую активность. Кроме того, ингибиторы НЭП способны увеличивать энзиматическую конверсию большого эндотелина в активную форму (эндотелин- 1).

Полагают, что интегральное влияние ингибиторов НЭП в отношении сосудистого тонуса определяется преимущественной деградацией вазодилатирующих или вазоконстрикторных субстанций. Существуют доказательства того, что ингибиторы НЭП существенно повышают объемный кровоток в клубочках почек, способствуя увеличению экскреции натрия и воды. Не исключается, что ингибиторы НЭП могут оказывать антимитотическое, антипролиферативное, прокоагулянтное и противовоспалительное влияние, а также существенно уменьшать экспрессию адгезивных на поверхности эндотелиоцитов и снижать интенсивность продукции коллагена фибробластами в миокарде и сосудах.

Рис. 3 Точки приложения в действии ИВП

3.2. Перспективы применения новых гипотензивных средств ИВП в лечении больных с сердечной недостаточностью

ИАПФ стали одними из первых нейрогуморальных блокаторов, совершивших настоящую революцию в лечении СН. Со временем стало очевидным, что изолированное применение ИАПФ не может обеспечить длительную, надежную и глубокую блокаду нейрогуморальных систем, что явилось причиной недостаточной клинической эффективности медикаментозных мероприятий. В этой связи исследователи считают перспективным внедрение в практику различных комбинаций нейрогуморальных блокаторов. Несмотря на теоретические и практические преимущества сочетания тех или иных лекарственных средств, необходимо отметить, что фактически далеко не для всех больных с СН применение комбинированной терапии является эффективным. Приверженцы применения «двойных» ингибиторов НЭП и АПФ при СН полагают, широкое использование веществ этого класса может существенным образом улучшить как ближайший, так и отдаленный прогноз.

«Двойные» ингибиторы НЭП и АПФ, или ИВП – это новый класс соединений, которые способны осуществлять одновременную блокаду НЭП и АПФ. Результатом этого взаимодействия является повышение плазменной концентрации эндогенных вазодилатирующих субстанций (НУП, адреномедуллина) и редукция пула вазоконстрикторных факторов, преимущественно агиотензина II и альдостерона. Установлено, что ИВП способны активно вмешиваться в метаболизм кининов. Полагают, что ИВП, как и ИАПФ, могут увеличивать период полужизни кининов за счет ограничения их энзиматической деградации.

В ряде анимационных моделей ИВП приводили к устойчивому снижению АД независимо от исходного уровня ренина плазмы крови. Кроме того, предварительные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что ИВП могут оказаться полезными при лечении СН, АГ и ишемической болезни сердца. Существуют свидетельства в пользу того, что у больных с СН гемодинамические и ренальные эффекты одновременной блокады АПФ и НЭП более выражены, чем при изолированном применении селективных ингибиторов этих энзимов.

Таким образом, возможной новой парадигмой лечения сердечной недостаточности явится попытка осуществления адекватного контроля за интенсивностью нейрогуморальной активации, во многом ответственной за прогрессирование процессов кардиоваскулярного ремоделирования, оксидантного стресса и апоптоза, а также уменьшения продолжительности и ухудшения качества жизни больных сердечной недостаточностью путем модуляции эндогенных депрессорных систем с помощью ингибирования активности вазопептидаз.

В то же время, серьезные нежелательные реакции при приёме ингибиторов нейтральных эндопептидаз могут повлиять на перспективы их активного клинического использования. Будущее ингибиторов эндопептидаз будет зависеть от тщательной оценки соотношения риск/польза путём создания препаратов, которые в меньшей степени будут вызывать ангионевротический отёк, или выделения пациентов высокого риска, для которых будет доказана необходимость и преимущество данной терапии.