Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистые заболевания

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 390 здоровых женщин в постменопаузе, проведенном Walsh et al., после 8 мес. терапии конъюгированными эстрогенами (0,625 мг/сут. в сочетании с 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата) или применения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, ралоксифена отмечалось снижение уровня гомоцистеина (в среднем на 8% по сравнению с плацебо). Безусловно, это является положительным эффектом ЗГТ.

Ранее было отмечено кардиопротективное влияние ЗГТ вследствие благоприятного влияния на липидный профиль, функцию эндотелия (благодаря некоторым противовоспалительным эффектам). Последние данные (HERS и WHI) демонстрируют, что в первый год ЗГТ не только повышен риск венозных тромбозов (в 3,5-4 раза), но и наблюдается также незначительное повышение риска инфаркта миокарда. Исследования HERS и NHS (Nurses' Health Study) показали, что положительный эффект ЗГТ в профилактике заболеваний коронарных сосудов в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия коронарных сосудов. В связи с этим при назначении ЗГТ следует учитывать возраст пациентки и соответственно оценивать степень повреждения коронарных артерий. В условиях "сохранного", функционирующего эндотелия ЗГТ (как только эстрогенными препаратами, так и комбинированными) у здоровых женщин в постменопаузе значительно улучшает эндотелиальную функцию, вазодилататорный ответ, липидный профиль, в значительной степени тормозит экспрессию медиаторов воспаления.

Таким образом, кардиопротективный и эндотелиопротективный эффекты ЗГТ в настоящее время все больше рассматриваются в связи с концепцией так называемого "здорового" эндотелия. В связи с этим положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе без заболеваний коронарных сосудов или других коронарных факторов риска или инфаркта миокарда и/или тромбозов в анамнезе.

Более высокий риск артериального тромбоэмболизма связан с такими сопутствующими факторами риска, как возраст, курение, диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов.

Результаты исследований HERS, NHS и WHI представлены в таблице 16:

Таблица 16. Основные характеристики и результаты исследований HERS, NHS и WHI

(цит. по Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003)

Результаты исследования WHI (Women's Health Initiative) свидетельствуют о том, что постменопаузальные гормоны, содержащие 0,625 мг конъюгированного эстрадиола и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата, не должны использоваться для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Что касается влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на частоту инсультов, то данные большинства исследований обнаруживают, по меньшей мере, отсутствие положительного эффекта в отношении предотвращения инсультов. Длительные наблюдения, подобные исследованию NHS (Nurses' Health Study), подтверждают умеренное повышение риска развития инсультов на фоне ЗГТ. При этом отмечается повышение относительного риска в зависимости от дозы эстрогена. Риск на фоне применения комбинированных препаратов почти на 40% больше, чем в отсутствие ЗГТ. Исследование NHS также отчетливо продемонстрировало дозозависимый эффект конъюгированных эстрогенов - дозы эстрогенов 0,625 и 1,25 мг достоверно повышали риск инсультов.

Результаты оценки ЗГТ:

· ЗГТ клинически демонстрирует улучшение состояния и самочувствия женщин в пери- и постменопаузе, включая уменьшение приливов, потливости, предотвращает прогрессирование остеопороза и уменьшает проявления атрофических изменений влагалища;

· ЗГТ, возможно, обладает эффектом только при условии "здорового" эндотелия, предотвращая развитие заболеваний коронарных сосудов, улучшая вазодилататорный ответ, липидный профиль и, возможно, снижая уровень гомоцистеина, а также снижая экспрессию многих медиаторов воспаления. В условиях атеросклеротического повреждения коронарных сосудов ЗГТ не оказывает кардиопротективный эффект, и риск тромбозов повышается;

· ЗГТ повышает риск развития венозной тромбоэмболии в 3,5-4 раза;

· влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично комбинированным оральным контрацептивам (КОК);

· с учетом возраста пациенток, принимающих ЗГТ, и наличия сопутствующих заболеваний риск развития тромбозов у них выше, чем у молодых пациенток, принимающих КОК;

· ЗГТ не снижает риск инсультов, а, по некоторым данным, повышает его на 40%, причем риск развития инсультов коррелирует с дозой эстрогенов.

Таблица 17. Эффекты заместительной гормональной терапии

(цит. по Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003)

Полученные в исследованиях результаты могут создать впечатление, что негативные эффекты ЗГТ перевешивают положительные. Избежать негативных эффектов ЗГТ можно, но только в том случае, если до назначения ЗГТ оценить возможные факторы риска. Тщательно должен исследоваться как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также, что немаловажно, акушерский, поскольку известно, что до 70% осложнений беременности (синдром потери плода, тяжелые гестозы, преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты) связаны с нарушениями в системе гемостаза - как приобретенными (АФС), так и генетически обусловленными. Чрезвычайно важно учитывать общесоматический анамнез (мигрени, артериальная гипертензия, болезни почек, неврологические проявления и пр.), так как клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразны. Скрытая генетически обусловленная тромбофилия или АФС являются противопоказаниями к назначению ЗГТ.

Проведение скрининга с целью выявления генетической или приобретенной тромбофилии перед назначением ЗГТ оправдано, несмотря на дороговизну диагностических мероприятий, поскольку отсутствие личного или семейного тромботического анамнеза не исключает наличие тромбофилии. При этом, возможно, лечение и реабилитация больных с тромбоэмболическими осложнениями обойдется много дороже.

При назначении ЗГТ врачу необходимо тщательно взвешивать положительные и отрицательные эффекты с целью достичь, по меньшей мере, состояния равновесия либо перевешивания положительных эффектов, а это возможно только при тщательном анализе еще до назначения ЗГТ возможных причин отрицательных эффектов.

Как правило, женщины со скрытыми формами тромбофилии в молодом, репродуктивном возрасте в абсолютном большинстве случаев являются пациентками акушеров-гинекологов, так как скрытые дефекты гемостаза в молодом возрасте в основном проявляются в форме невынашивания беременности, тяжелых гестозов, преждевременных родов, отслойки плаценты, и реже - тромботическими осложнениями.

В то же время в пери- и постменопаузе эти женщины становятся пациентками широкого круга специалистов. Помимо гинекологов, это кардиологи, хирурги, невропатологи и пр., поскольку скрытая тромбофилия реализуется в форме венозных и артериальных тромбозов, инфарктов, инсультов (в том числе на фоне ЗГТ или вследствие появления сопутствующих заболеваний - сахарного диабета, атеросклероза, ожирения и пр.).

Следует заметить, что с общеметодологической точки зрения ЗГТ, безусловно, является не вполне корректным вмешательством в природный процесс старения. Если исходить из теории физиологической программы процесса старения, сопровождающегося усилением апоптоза, а следовательно, и повышением протромботических тенденций, то, возможно, угасание функции яичников и снижение уровня продуцируемых ими гормонов, которые, как известно, представляют собой факторы, повышающие коагуляционные свойства крови, является своеобразной защитной функцией стареющего организма. Так стоит ли искусственно вмешиваться в этот тысячелетиями отлаженный процесс? Возможно, в будущем положительные эффекты достигаемые ЗГТ, будут получены методами генетики и молекулярной биологии.

Обобщая имеющиеся данные о влиянии ЗГТ на течение и прогноз сердечно сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, в октябре 2002 года экспертный комитет США (USPSTF) вынес следующее заключение:

1. Комбинированная ЗГТ имеет как достоверно положительное, так и отрицательное влияние на прогноз. ЗГТ, с одной стороны, обеспечивает повышение плотности костной ткани, снижает риск переломов, уменьшает риск колоректального рака, проводит профилактику деменции, улучшает когнитивные функции, а с другой стороны, увеличивает риск рака груди, венозных тромбозов, ИБС, инсультов, ЖКБ, рака яичников, смерти от рака груди, ИБС и общей смертности.

2. Неблагоприятные эффекты комбинированной ЗГТ преобладают над положительным влиянием у большинства женщин.

3. Не рекомендуется использовать комбинированную ЗГТ для лечения таких симптомов менопаузы, как вазомоторные реакции и урогенитальные расстройства.

4. Назначение комбинированной ЗГТ должно быть строго персонализировано с учетом индивидуального риска осложнений и выраженности симптомов менопаузы с обязательным информированием женщины о возможных последствиях (решение консилиума).

5. Соотношение уровня благоприятных и негативных эффектов влияния на прогноз при монотерапии эстрогенами по показаниям не определено.

На основании такого строгого вердикта можно ли сделать окончательный вывод и отказаться от применения ЗГТ у женщин для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний? Большинство исследователей и клиницистов отвечают однозначно: «Нет! Это только начало, все лучшее еще впереди!». Аргументами такого заявления могут быть следующие данные.

Во-первых, дополнительный анализ исследования HERS показал, что начиная с четвертого года приема ЗГТ число сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ИБС начинает снижаться достоверно на 9,4% (р<0,03).

Во-вторых, в особых группах женщин с ИБС отмечается достоверно благоприятное влияние ЗГТ на течение заболевания и частоту осложнений. Так, в исследовании CARS (1999) назначение ЗГТ в постинфарктном периоде у женщин в течение 1 года обеспечивало достоверное снижение риска повторного ИМ и сердечно-сосудистой смерти, хотя чаще наблюдались эпизоды нестабильной стенокардии. В исследовании J. Sullivan (1997) по применению ЗГТ после коронарного шунтирования у женщин было отмечено, что ЗГТ увеличивает выживаемость женщин после АКШ (через 5 лет - 98,8% против 82,3%; через 10 лет- 81,4% против 65,1 р =0,0001). Исследование (ретроспективное) J.O'Keefe (1997) продемонстрировало выживаемость женщин после ангиопластики через 7 лет на фоне ЗГТ - 93%, без ЗГТ - 75%, меньшую частоту сердечно-сосудистых осложнений без влияния ЗГТ на частоту рестенозов коронарных артерий.

В-третьих, на современном этапе продолжаются крупномасштабные исследования, определяющие роль и значение ЗГТ в качестве первичной профилактики ИБС у женщин: WHI (эффективность эстрогенов и комбинированной ЗГТ в течение 8,5 лет в первичной профилактике ИБС у 27 348 женщин в постменопаузе); WISDOM (первичная профилактика ИБС эстрогенами и ЗГТ в течение 10 лет у 34000 женщин в постменопаузе), а также в качестве вторичной профилактики ИБС: EAGAR (профилактика прогрессирования коронарного атеросклероза и рестенозов после АКШ и ангиопластики); WELL-HART (сравнение эффективности ловастатина и ЗГТ у женщин с ИБС и гиперлипидемией в снижении прогрессирования коронарного атеросклероза).

И самое главное. Во всех завершенных многоцентровых исследованиях по применению ЗГТ у женщин, которые повлияли на негативное решение вопроса об использовании половых гормонов в постменопаузе, использовались только «худшие» эстрогены и прогестагены в плане побочных эффектов и механизмов действия из всех имеющихся. Из эстрогенов в исследованиях назначались конъюгированные лошадиные эстрогены, которые обладают в три раза большей гепатотоксичностью, чем нативные эстрогены; из прогестагенов - левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат, которые обладают андрогенной активностью и снижают холестерин липопротеидов высокой плотности в сравнении с дидрогестероном - препаратом, не обладающим этими отрицательными эффектами. Поэтому для окончательного решения вопроса о значении ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе требуется проведение новых крупномасштабных исследований, где бы использовались «лучшие» препараты ЗГТ: 17β-эстрадиол или эстрадиола валериат в сочетании с дидрогестероном для комбинированной ЗГТ.

Перспективным направление применения ЗГТ у женщин в постменопаузе следует считать также использование селективных модуляторов рецепторов эстрогенов - тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен. Как показали результаты недавно завершенного исследования MORE (ноябрь, 2002, AHA), где оценивалось влияние терапии ралоксифеном на течение остеопороза у 7705 женщин в постменопаузе в сравнении с плацебо, препарат достоверно снижает риск всех инсультов на 48% у 1035 женщин с высоким риском ИБС. Причем было отмечено: чем длительней терапия, тем выше положительное влияние на прогноз. Кроме этого, прием ралоксифена не увеличивал риск ИБС. В 2008 году ожидается окончание исследования RUTH, где будет оценено влияние ралоксифена на прогноз у 10101 женщины, как с верифицированным диагнозом ИБС, так и без него, но имеющих высокий риск ИБС. В настоящее время проходит этап клинических испытаний применения фитоэстрогенов (изофлавоны, находящиеся в соевых продуктах) у женщин в менопаузе. Получены первые обнадеживающие результаты: фитоэстрогены могут снижать риск остеопороза и, возможно, ИБС.

Таким образом, заболеваемость и смертность женщин от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает и занимает существенное место в структуре общей заболеваемости и смертности. Поэтому лечение и профилактика ИБС, АГ и их осложнений у женщин - это важная задача для здравоохранения и мировой медицинской науки в целом. Место ЗГТ в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пери- и постменопаузе в настоящее время нельзя считать определенным.