Антигипертензивные препараты, применяемые для лечения АГ в период беременности

В настоящее время для лечения АГ во время беременности наиболее часто применяют метилдопу (препарат первой линии), антагонист кальция нифедипин (препарата второй линии) и β-адреноблокаторы (препараты второй линии). Необходимо отметить, что проведенный недавно мета-анализ 24 исследований, посвященных изучению эффективности применения различных антигипертензивных препаратов при лечении АГ у беременных, не обнаружил достаточно данных, подтверждающих преимущества какого-либо препарата по сравнению с другим [133].

Метилдопа в большинстве стран является препаратом первой линии при лечении АГ беременных [11, 13, 20, 62]. Выбор основан на результатах длительного опыта применения препарата в период гестации, продемонстрировавшего безопасность препарата для матери, плода и новорожденного. Клиническими исследованиями было показано, что в ходе лечения препаратом остаются стабильными маточно-плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность. Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Важно, что метилдопа – пока единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении развития детей. В ходе наблюдения в течение 7,5 лет за небольшой группой детей, матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие [63]. К недостаткам препарата относится тот факт, что метилдопа не всегда хорошо переносится беременными: у 22% женщин на фоне терапии метилдопой отмечены побочные реакции в виде сонливости, депрессии, ортостатической гипотензии. Нельзя не подчеркнуть, что препарат широко используется при лечении АГ в период беременности только в связи с тем, что доказаны низкий риск для плода и отсутствие негативного влияния на дальнейшее развитие ребенка. В кардиологии для лечения АГ в общей популяции метилдопа в настоящее время не используется, так как не отвечает ряду современных требований. Препарат недостаточно эффективен по сравнению с современными антигипертензивными средствами, дает большое число нежелательных побочных реакций при длительном применении, не обеспечивает позитивных сосудистых, метаболических эффектов, органопротективного действия. Прием препарата возможен в I, II, III триместрах беременности.

Препараты второй линии

Антагонисты кальция (АК). Препараты этой группы рекомендуют использовать для лечения АГ беременных в случаях, когда АГ рефрактерна к терапии метилдопой. АК представлены как препараты второй линии, и имеются данные о том, что они более эффективны в лечении АГ беременных, чем некоторые β-АБ. Существует настороженность по поводу потенциального риска тератогенных эффектов АК, так как кальций активно участвует в процессах органогенеза.

Наиболее изученным препаратом группы АК является представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. Накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий считать его относительно безопасным для плода. Короткодействующий нифедипин (табл. 10 мг) рекомендован в качестве средства для фармакотерапии тяжелой АГ у беременных. Таблетки пролонгированного действия (20 мг), а также таблетки с модифицированным/ конролируемым высвобождением (30/40/60 мг) используются для продолжительной плановой базисной терапии АГ в период гестации. Гипотензивный эффект нифедипина достаточно устойчив, в клинических исследованиях не отмечено серьезных нежелательных явлений, в частности, развития тяжелой гипотензии у матери [152]. Нифедипин обладает прямым и опосредованным эндотелийзависимым вазодилатирующим действием, метаболически нейтрален, улучшает микроциркуляцию за счет позитивного влияния на показатели свертывающей системы крови, а также является эффективным токолитиком [128, 129, 130, 131, 132, 150].

Нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании в ряде случаев может провоцировать резкое неконтролируемое падение уровня АД, что приводит к снижению плацентарного кровотока. В связи с этим, даже при оказании неотложной помощи, препарат внутрь. Пролонгированные формы нифедипина не вызывают патологического снижения уровня АД, рефлекторной активации симпатической нервной системы, обеспечивают эффективный контроль за уровнем АД на протяжении суток без значимого повышения вариабельности АД. Ранее высказывались опасения по поводу совместного применения нифедипина и сульфата магния. Описаны случаи гипотензии, угнетения сократимости миокарда, инфаркта миокарда и нервно-мышечной блокады при использовании этой комбинации препаратов. Однако результаты ряда проведенных в дальнейшем исследований эти опасения не подтвердили и продемонстрировали эффективность и безопасность данной комбинации [62,64,75,76].

Применение АК возможно во II, III триместрах беременности. К побочным эффектам лечения АК относятся: тошнота, головная боль, головокружение; аллергические реакции; гипотония, периферические отеки.

β-адреноблокаторы (β-АБ). Данные нескольких рандомизированных клинических исследований в целом свидетельствуют, что β-АБ эффективны и безопасны в качестве антигипертензивной терапии у беременных. Существует, однако, мнение, что назначенные на ранних сроках беременности β-АБ, в особенности атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. В тоже время в плацебо-контролируемом исследовании с применением метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода. В связи с указанным выше, с целью минимизации побочных эффектов в период гестации предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами, так как это, в первую очередь, позволяет избегать повышения общего периферического сосудистого сопротивления и тонуса миометрия. Преимуществами β-АБ в лечении АГ в период беременности являются: постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. Наиболее перспективным для успешного использования в терапии АГ беременных является высокоселективный b₁-адреноблокатор с вазодилатирующими и вазопротективными свойствами небиволол. Препарат имеет устойчивую антигипертензивную активность, оказывает мягкое хронотропное влияние. Важными преимуществами этого препарата, особенно если говорить об АГ беременных, являются высокая эффективность в коррекции дисфункции эндотелия и нефропротективное действие. Не отмечено неблагоприятных влияний небиволола на плод, а также на состояние здоровья, рост и развитие детей в течение их первых 18 месяцев жизни [123, 124].

К побочным эффектам β-АБ относятся брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога. Следует помнить о возможности развития «синдрома отмены».

Лабеталол (α-β-адреноблокатор) обладает вазодилатирующими свойствами за счет блокады α-рецепторов сосудов. В России не зарегистрирован. За рубежом лабеталол широко используется как препарат замены при неэффективности или непереносимости препарата выбора – метилдопы - при умеренной АГ беременных и, как средство второго ряда, при тяжелой АГ. Привлекательность лабеталола повышает тот факт, что у него слабо, по сравнению с β-АБ, выражена способность проникать через плаценту. Вместе с тем, безопасность лабеталола изучена в меньшей степени, чем препарата метилдопа.

Препараты третьей линии

Диуретики. В настоящее время целесообразность применения мочегонных средств при АГ в период беременности ставится под сомнение [97,98]. Данные об эффективности и безопасности диуретиков в период беременности немногочисленны и противоречивы. Верошпирон противопоказан, так как вызывает феминизацию у плода мужского пола [168]. Данные ряда клинических исследований свидетельствуют об отсутствии увеличения неблагоприятных исходов для плода при применении тиазидных диуретиков.

Таким образом, диуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются для использования при ПЭ и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и при задержки развития плода. Однако препараты этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ.

Побочные эффекты диуретиков: сухость во рту, диспептические расстройства, сердцебиение, судороги икроножных мышц, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия.

Клонидин может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед другими антигипертензивными препаратами. Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ [11]. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность. Кроме того, отмечены расстройства сна у детей, чьи матери получали во время беременности клонидин [110].

Клонидин имеет многочисленные побочные эффекты: слабость, сонливость, головокружение, тревожность, депрессия, сухость во рту, анорексия, диспепсия.

Применение α - адреноблокаторов у беременных показано при феохромацитоме. В качестве дополнительной терапии после достижения эффекта от применения α-блокаторов назначаются β-АБ [101, 102]. Сообщения о проведении адекватных и строго контролируемых исследований у женщин в период беременности отсутствуют [89,104].

Возможно использование прямого возодилататора изосорбида динитрата - источника оксида азота у пациенток с гестационной АГ и ПЭ. Как показали исследования, применение изосорбида динитрата 5 мг сублингвально не изменяло перфузию головного мозга у матери при существенном снижении уровня системного АД. Применение изосорбида динитрата может уменьшать риск развития ишемии и инфаркта при снижении АД [126].

При тяжелой АГ возникает необходимость назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Возможные для периода беременности комбинации лекарственных средств представлены в таблице 13.

Таблица 13