Тема4 Система гистосовместимости человека.

Антигены гистосовместимости. Строение.

Функции.

Определяющее влияние молекул МНС на работу Т-клеток называют МНС-рестрикцией Т -клеточного ответа.

Термин «главный комплекс гистосовместимости» появился после первых экспериментов по при­живаемости или отторжению тканей, т.е. букваль­но гистосовместимости.

Сначала исследователи устано­вили, что быстрое отторжение таких транспланатов определяется одним геном, который назвали главным геном гистосовместимости.

В дальней­ших исследованиях было показано, что этот «ген» на самом деле являлся комплексом — набором тесно сцепленных между собой генов, наследуе­мых как единое целое, поэтому его назвали главным комплексом гистосовместимости.

Генетический комплекс МНС человека обозначают как HLA - человеческеми лейкоци­тарные антигены (human leukocyte antigenes — HLA).

 

В Т-клеточный ответ вовлечены два больших набора генов МНС, так называемые МНС I и II классов, а также продукты их экспрессии на поверхности клеток (молекулы МНС, называемые иногда также МНС-антигенами, что связано с их ролью при трансплантации).

 

 

 

Молекулы антигенов МНС I класса у человека кодируются генами: HLA-A, HLA-B, HLA-C,

Антигены МНС II класса кодируются тремя набо­рами генов: HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR.

Каж­дая субобласть(сублокус) МНС II класса содержит гены А и В, которые кодируют соответственно α- и β- цепи в составе двухцепочечной молекулы МНС II клас­са.

Так, например, ген HLA-DPA кодирует цепь DP α молекулы HLA-DP, а ген HLA-DPB кодиру­ет другую цепь молекулы HLA-DP, DPβ.

Двухцепочечные молекулы DQ αβ и DR αβ также образу­ются при объединении продуктов генов, распо­ложенных в субобластях DQ и DR.

 

Варианты экспрессии молекул МНС в разных клетках.

Практически каждая ядросодержащая клетка организма экспрессирует с разной интенсивностью молекулы МНС I класса.

Молекулы МНС II клас­са представлены менее широко, чем молекулы МНС I класса: они экспрессируются коститутивно (т. е. при любых условиях) только на В-лимфоцитах, дендритных клетках, эпителиальных клетках тимуса, а у людей также на макрофагах и моноцитах.

Перечисленные клетки представляют антиген Т-клеткам (являются антигенпрезентирующими клетками, АПК).

 

На многих других клет­ках, например фибробластах, эндотелиальных клетках или макрофагах мышей, экспрессия мо­лекул МНС II класса может быть индуцирована разными факторами, в частности цитокином интерфероном- γ (IFN γ), который высвобождается при ответе на инфекционные агенты.

 

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ГЕНОВ И ПРОДУКТОВ МНС

Генетический полиморфизм

Разные организмы в пределах одного вида имеют незначительно отличающиеся формы каждого гена МНС I и II классов, называемые аллелями, т.е. в пределах единственного локуса МНС разные ин­дивидуумы имеют различные типы исходного гена.

 

Число аллельных вариантов генов МНС I класса
HLA-А	60 аллельных вариантов
HLA-В	136 аллельных вариантов
HLA-С	38 аллельных вариантов

 

У людей разным аллелям одного гена дают номе­ра, например HLA-B15 или В27.

Разно­образие молекул МНС среди популяций одного вида связано с генетический полиморфизмом.

Генетический полиморфизм - несовпадение по какому либо локусу или локусам у индивидах в популяции.

Из-за столь широкого полиморфизма маловероятно, что два случайных индивидуума будут экспрессировать идентичные наборы молекул МНС.

Этот полиморфизм определяет быстрое отторжение трансплантата между гене­тически различными индивидуумами.

Кодоминантная экспрессия

Молекулы обоих классов МНС экспрессируются кодоминантно, т.е. каждая клетка, которая экспрессирует молекулы МНС, экспрессирует белки, транскрибируемые с обеих хромосом: материнской и отцовской.

Примечательно, что одни и те же продук­ты генов МНС экспрессируются на каждой клет­ке отдельного индивидуума, поэтому у одного че­ловека молекулы МНС I класса, экспрессируемые на каждом лимфоците, одинаковы и те же самые молекулы (антигены) экспрессируются каж­дой клеткой печени.

 

Таким образом, поскольку молекулы МНС экс­прессируются кодоминантно, каждая клетка у одного человека экспрессирует до шести разных молекул HLA I класса: по три, кодируемых гена­ми HLA I класса от каждой из двух хромосом.

Например, все клетки одного человека могут экс­прессировать на своей поверхности молекулы HLA-A2 и А5, HLA-B7 и В13, HLA-C6 и С8.

Дру­гой человек может экспрессировать шесть совер­шенно других молекул HLA I класса.

Некоторые индивидуумы могут экспрессировать меньше ше­сти разных молекул HLA I класса, поскольку явля­ются гомозиготами по отдельным аллелям (т. е. обе, и отцовская, и материнская, хромосомы экспрессируют одинаковые аллели).

Молекулы МНС свя­зывают пептиды, поэтому индивидуумы, гетерозиготные по аллелям МНС, связывают бо­лее разнообразный спектр пептидов, чем те, кто является гомозиготами.

Это может иметь клини­ческое значение, которое обсуждается далее в этой главе.

Молекулы HLA DP, DQ и DR также кодоминантно экспрессируются на клетках, которые экспрессируют молекулы HLA II класса.

Это приводит к экспрессии, по меньшей мере, шести молекул HLA II класса у индивидуумов, гетерозиготных по всем аллелям этого класса.

 

Набор генов МНС I и II классов, расположен­ное на одной хромосоме индивидуума, называют гаплотипом; он наследуется потомством как единое целое.

Потомки наследуют набор генов МНС I и II классов и от другого родителя, благодаря разнообразию молекул HLA в популяции можно почти всегда гарантировать, что гаплотип, привнесенный вторым родителем, будет отличаться от гаплотипа первого родителя

 

Тождественность МНС встречается у монозиготных близнецов, а вероятность обнаружения в об­щей популяции индивидуумов, схожих по всем HLA-аллелям, очень мала.

В отличие от людей, у других видов возможно проводить селективное скрещивание с целью создания инбредных линий в которых все представители генетически идентич­ны.

 

• СТРУКТУРА МОЛЕКУЛ МНС