Биотрансформация — метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в более полярные (гидрофильные) соединения.

Фазы биотрансформации:

реакции 1-ой фазы (гидролиз, восстановление,окисление)

Реакции 2-й фазы (реакции синтеза):

- - глюкуронирование,

- -сульфатирование,

- -ацетилирование,

- -метилирование,

- конъюгация (соединение) с:

- а) глутатионом (синтез меркаптуровой кислоты)

- б) аминокислотами (глицином, таурином и глутаминовой кислотой).

Биотрансформация ксенобиотиков осуществляется преимущественно в печени

Ферменты биотрансформации ксенобиотиков присутствуют в основном в микросомах и в цитозоле и незначительная часть – в митохондриях, ядре и лизосомах

 

 

 

 

Цитохром Р450 катализирует реакции окисления:

 

-гидроксилирование алифатических и ароматических углеводородов;

- эпоксидирование двойной связи;

- окисление гетероатомов (О-, S-, N-, Si-)

- N-гидроксилирование;

- деалкилирование гетероатомов (О-, S-, N-, Si-),

- окислительный перенос группы;

- разрыв сложноэфирной связи;

- дегидрирование.

Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, весьма разнообразны. Одна из самых распространённых реакций окисления ксенобиотиков ― окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы, присоединённой к атомам N, O или S.

На начальном этапе ксенобиотик (S) вступает во взаимодействие с окисленной формой цитохрома Р-450:
1) S-OH + P-450-Fe+3 = Р-450-Fe+3S + ОН
Затем к этому комплексу с помощью НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы присоединяется электрон, донором к-рого является восстановленный НАДФН:
2) Р-450-Fe+3S + е- = Р-450-Fe+2S
После этого комплекс взаимодействует с О2:
3) Р-450-Fe+2S + О2 = Р-450-Fe+2S-О2
После взаимодействия со вторым электроном (донор-НАДФН) происходит активация связанного с цитохромом О2, к-рый приобретает способность связывать протоны и образовывать Н2О:
4) Р-450-Fe+2S-О2 + е- = Р-450-Fe+3S-О + Н2О
Образовавшееся при этом форма Р-450 гидроксилирует субстрат:
5) Р-450-Fe+3S-О = P-450-Fe+3 + S-OH

 

 

 

 

10) Свободно-радикальные реакции как способ выражения действия токсикантов (понятие свободного радикала, основные свободно-радикальные реакции токсикантов с клеточными мишенями организма, перекисное окисление липидов, понятие антиоксидантов)

Свободные радикалы - это атомы или группы химически связанных атомов, которые имеют неспаренные электроны на внешней валентной орбитали, то есть свободные валентности, наличие которых определяет их высокую химическую реакционную способность.

Свободные радикалы - атомы или осколки молекул неорганической или органической природы, обладающие огромной реакционной способностью и этим самым влияющие как на протекание обменных процессов в живых клетках организма, так и в отдельных экосистемах.

Процессы, в которых участвуют свободные радикалы, являются обязательным атрибутом нормального аэробного метаболизма.

Молекулярный кислород в обычных условиях не вступает в прямые неферментативные химические реакции с органическими соединениями, которые входят в состав живых клеток и тканей. В биологических системах могут образовать и все промежуточные продукты восстановления молекулы О2: О2-, НО2-, ОН., Н2О2. Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и получили название активных форм кислорода (АФК).

КЛАССИФИКАЦИЯ св.рад.(R), обр. в тканей человека и животных

ПРИРОДНЫЕ:

1)ПЕРВИЧНЫЕ (СЕМИХИНОННЫЕ, СУПЕРОКСИД, НИДРОКСИД)

2)ВТОРИЧНЫЕ (ГИДРОКСИЛ, РАДИКАЛЫ ЛИПИДОВ),

3)ТРЕТИЧНЫЕ (РАДИКАЛЫ АНТИОКСИДАНТОВ);

ЧУЖЕРОДНЫЕ: РАДИАЦИЯ (РАДИКАЛЫ ВОДЫ И БИОМОЛЕКУЛ); УЛЬТРАФИОЛЕТ, ЛАЗЕРН.ОБЛ. (РАДИКАЛЫ М-Л ХРОМОФ-РОВ); КСЕНОБИОТИКИ (РАДИКАЛЫ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ)

Первичные радикалы (R), обр.в организме человека:

Радикал (R) Структура R Ферм.сист.обр.R Биол.функции

Супероксид*.OO- НАДФН-оксидаза Антимикр.защ

Нитроксид.NO NO-синтетаза Факт.расс.сосуд.

Семихинoны(КоэQ) HQ- Цепь переноса элект. Перенос.электр.

Супероксид* обр-ся как вторичн.радикал при взаимодействие R-семихинонов с О2. Это - одна из причин токсич.действ.соед-ний фенола.

Вторичные радикалы:

Радикал гидроксила:.ОН Fe2+ +НООН = Fe3+ + НО- +.ОН

Липидные радикалы: LO.,L.,LOO. Fe2+ + LООН = Fe3+ + НО- + LО.

Супероксид.OO-.QH + O2 = Q +.OO-

Механизмы токсического действия свободных радикалов:
> связывание с протеинами (Б)
> связывание с ДНК и РНК
> окисление SH групп биосоед.
> истощение коэнзимов
> пероксидация липидов

Роль свободных радикалов в биосфере и ее частях – атмосфере, гидросфере и литосфере: образование озона (двойственная роль: «озоновый щит» на высоте 10-30 км – защита Земли и ее обитателей от поражающего действия УФ-света, но «сверхокислитель» - в нижнем ярусе тропосферы, стимулирующий высокий уровень протекания свободно-радикальных окислительных реакций неорганической и органической природы, образование оксидов азота и серы (промышленное производство), явление фотохимического смога (автотранспорт и пр.), действие сильнейшего окислителя и яда – треххлористого углерода, детергентов, пестицидов, поверхностно-активных веществ, диоксинов.

Супероксидный радикал О₂- генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе Пг и других соединений.
Пероксид водорода Н₂О₂ образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов 0₂-в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):
О2^- + О2^- + 2Н+ => H₂O₂ + O₂
02- и Н2О2 оказывают повреждающее действие и сами по себе, но под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитоплазме, так и в биологических жидкостях, 0₂- и Н₂0₂ могут трансформироваться под влиянием каталазы в весьма агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал ОН~:
Н₂О₂ + Fe^{2 +} -> Fe3 + + ОН + ОН-;
О2- + Н2О2 -> О2 + ОН + ОН-.
Гидроксильные радикалы ОН- активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер. Однако это происходит не всегда. Чрезмерной активации свободно-радикальных и перекисных реакций препятствуют факторы антиоксидантной защиты клеток.