Понятие об иммунной системе и ее тканевых компонентах. Участие клеток крови, Т-и В-лимфоцитов и

 соединительной ткани (плазматические макрофаги) в иммунных реакциях организма.

Иммунная система объединяет органы и ткани, в которых происходит образование и взаимодействие клеток-иммуноцитов, выполняющих функцию распознавания генетически чужеродных субстанций (антигенов) и осуществляющих специфическую реакцию.

Иммунная система обеспечивает поддержание генетической целостности и постоянства внутренней среды организма, выполняя функцию распознавания «своего» и «чужого». В основе этого лежат неспецифические (врожденные) и специфические (приобретенные) реакции с вовлечением большого разнообразия клеточных дифферонов тканей внутренней среды.

К неспецифической защите относят барьерные свойства кожи и слизистых оболочек, бактерицидность и уровень кислотности секретов ряда клеток, а также фагоцитоз чужеродных агентов. Ведущими клетками врожденного иммунитета являются макрофаги, нейтрофилы, базофилы и тучные клетки (см. выше, воспаление и регенерация).

В специфической защите против определенного возбудителя главными клетками являются специализированные лимфоциты, плазматические клетки, антигенпредставляющие макрофаги.

Постоянно перемещающиеся лимфоциты осуществляют «иммунный надзор». Они способны «узнавать» чужие макромолекулы бактерий и клеток различных тканей многоклеточных организмов и осуществлять специфическую защитную реакцию.

Для понимания роли отдельных клеток в иммунных реакциях необходимо прежде всего дать определение некоторым понятиям иммунитета.

Иммунитет (от лат. immunitus - освобождение, избавление от чего-либо) - это защита организма от всего генетически чужеродного: микробов, вирусов, чужих клеток или генетически измененных собственных клеток.

Антигены - это сложные органические вещества, способные при поступлении в организм человека и животных вызывать специфический иммунный ответ. Свойствами антигенов обладают бактерии, вирусы, паразиты, чужеродные клетки и ткани, мутационно изменившиеся собственные клетки тела (например, раковые), продукты жизнедеятельности чужеродных клеток - белки, полисахариды, полипептиды, а также искусственные высокополимерные соединения.

Антитела - это сложные белки, синтезируемые В-лимфоцитами и плазмоцитами, способные специфически соединяться с соответствующими антигенами (например, с бактериальными) и обезвреживать их. Обнаружение антител в глобулиновой фракции белков крови обусловило их название - иммуноглобулины (Ig). Выявлено несколько классов иммуноглобулинов - IgG, IgM, IgA, IgD, IgE (табл. 14.1).

Комплемент - группа белков, содержащихся в свежей сыворотке крови человека и животных, активизирующихся в тех случаях, когда антитело связывается с антигеном. Этот процесс приводит к лизису определенных типов клеток (лизис, опосредованный комплементом) или к образованию биологически активных веществ из белков комплемента, которые, прикрепляясь к бактериям, облегчают их фагоцитоз нейтрофилами. Эти вещества называют опсонинами.

Молекулы гистосовместимости. Практически все тканевые клетки организма экспрессируют молекулы гистосовместимости, которые доступны для опознавания клетками иммунной системы. Это важный механизм для того, чтобы специализированные клетки иммунной системы (Т-лимфоциты) могли распознать «свои» и «чужие» клетки.

В связи с тем, что молекула в составе клетки одного организма, будучи внесенная в другой, вызывает реакцию отторжения, она получила название антиген гистосовместимости, или главная молекула гистосовместимости (ГКГ). Последняя бывает двух классов - I и II.

Молекула гистосовместимости I класса является гликопротеином. Она состоит из трех частей: а) трансмембранного белка (тяжелой цепи), который пронизывает плазмолемму клетки и имеет внутриклеточную, цитоплазматическую и внеклеточную части (домены); б) белка малой молекулярной массы (эпитопа), расположенного между петлями внеклеточной части трансмембранного белка; в) периферического белка. Гены, кодирующие молекулярную организацию трансмембранного белка, расположены на 6-й хромосоме в области, которая получила название главный комплекс гистосовместимости (англ. МНС - major histocompatibility complex).

Основная биологическая роль молекулы гистосовместимости I класса - дать возможность Т-лимфоцитам с помощью своих Т-клеточных рецепторов распознать «свои» и «чужие» клетки. Информацию об этом несет разнообразный по составу и последовательности расположения аминокислот низкомолекулярный белок - эпитоп. Это фрагмент, возникший из белков, присутствующих внутри клетки. Среди них могут быть: а) фрагменты собственных белков, тогда они не вызывают ответной реакции со стороны специализированных Т-лимфоцитов; б) молекулы белка, кодируемые вирусом; в) молекулы белка, кодируемые мутантным геномом раковой клетки организма. В случае появления двух последних происходит реакция клетки, несущей чужеродный эпитоп, с Т-лимфоцитом, который называется цитотоксическим. Суть реакции заключается в следующем. Цитотоксические лимфоциты имеют рецепторы, с помощью которых осуществляется мониторинг практически всех клеток организма (за исключением тех, которые отделены от лимфоцитов специальными гематотканевыми барьерами). Они имеют специфические рецепторы - Т-клеточные, с помощью которых взаимодействуют с эпитопом тканевой клетки, и особые рецепторы, представленные поверхностными гликопротеинами, которые выявляются моноклональными антителами CD8 (от англ. cluster of differentiation по номенклатуре, принятой в иммуноцитохимии рецепторов). Если Т-лимфоциты маркируются моноклональным антителом CD8, то они называются CD8⁺ Т-лимфоцитами, цитотоксическими, или киллерами. Последние связываются только с молекулой гистосовместимости I класса. В случае обнаружения чужеродного эпитопа происходит молекулярное взаимодействие в области контакта рецепторов, что является сигналом к запуску механизмов разрушения клетки, синтезирующей чужеродный белок. Это проявляется секрецией в межклеточное пространство белков - перфоринов, которые в виде трансмембранных белков встраиваются в плазмолемму чужеродной клетки, формируют поры, которые способствуют набуханию и распаду клетки. Кроме того, цитотоксические лимфоциты способны активизировать своими биологически активными веществами ферменты апоптоза через рецепторы чужеродной клетки. Существуют и другие механизмы цитотоксического действия данной субпопуляции лимфоцитов на мишени. Все это характеризует реакции клеточного иммунитета.

Продукты (антигены) ГКГ I класса есть у всех соматических клеток кроме эритроцитов, нейронов, гистологических элементов трофобласта.

Молекула гистосовместимости II класса состоит из двух трансмембранных белков, между петлями которых располагается фрагмент антигена - эпитоп, или антигенная детерминанта. В отличие от описанного выше процесса возникновения эпитопа в составе молекулы гистосовместимости I класса, во втором случае эпитоп появляется как результат двух процессов:

а) фагоцитоза антигена макрофагом (антигенпредставляющей клеткой), внутриклеточного взаимодействия антигена с лизосомами макрофага и возврата фрагмента антигена в виде эпитопа на клеточную поверхность;

б) рецепторно-опосредованного эндоцитоза В-лимфоцитами растворенного антигена, его модификации и возврата в виде эпитопа на клеточную поверхность.

Следовательно, принципиальные отличия в организации молекулы гистосовместимости II класса заключаются в том, что эпитоп имеет внеклеточное происхождение, а данный класс молекул экспрессируется не на всех клетках - только на антигенпредставляющих клетках (мак рофагах, дендритных клетках, В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах). С молекулой II класса могут взаимодействовать лимфоциты, которые имеют на своей поверхности другой - специальный - рецептор класса CD4. К ним относятся CD+4 Т-лимфоциты, или Т-хелперы. Последние вместе с антигенпредставляющими клетками и В-лимфоцитами отвечают за формирование иммунной реакции, которая проявляется синтезом иммуноглобулинов, или антител, циркулирующих в крови и тканевой жидкости, что составляет суть гуморального иммунитета (см. ниже).

Гуморальный иммунный ответ обеспечивают макрофаги (антигенпрезентирующие клетки), Т-хелперы и В-лимфоциты.

Попавший в организм антиген поглощается макрофагом. Макрофаг расщепляет его на фрагменты, которые в комплексе с молекулами ГКГ класса II появляются на поверхности клетки. Такая обработка антигена макрофагом называется процессированием антигена.

Для дальнейшего развития иммунного ответа на антиген необходимо участие Т-хелпера (Тх), но прежде Тх должны быть активированы сами. Эта активация происходит тогда, когда антиген, обработанный макрофагом, распознается Тх. «Узнавание» Тх-клеткой комплекса «антиген + молекула ГКС II класса» на поверхности макрофага (т. е. специфичное взаимодействие рецептора этого Т-лимфоцита со своим лигандом) стимулирует секрецию интерлейкина-1 (ИЛ-1) макрофагом. Под воздействием ИЛ-1 активизируются синтез и секреция ИЛ-2 Тх-клеткой. Выделение Тх-клеткой ИЛ-2 стимулирует ее пролиферацию. Такой процесс может быть расценен как аутокринная стимуляция, так как клетка реагирует на тот агент, который сама синтезирует и секретирует. Увеличение численности Тх необходимо для реализации оптимального иммунного ответа. Тх активируют В-клетки путем секреции ИЛ-2.

Активация В-лимфоцита происходит также при прямом взаимодействии антигена с иммуноглобулиновым рецептором В-клетки (рис. 14.14). В-лимфоцит сам процессирует антиген и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой ГКС II класса на клеточной поверхности. Этот комплекс узнает уже задействованный в иммунной реакции Тх.

Узнавание рецептором Тх-клетки комплекса антиген-молекула ГКГ II класса на поверхности В-лимфоцита приводит к секреции Тх-клеткой интерлейкинов - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, γ-интерферона (γ-ИФН), под действием которых В-клетка размножается и дифференцируется с образованием плазматических клеток и В-клеток памяти. Так, ИЛ-4 инициирует активацию В-клетки, ИЛ-5 стимулирует пролиферацию активированных В-клеток, ИЛ-6 вызывает созревание активированных В-клеток и превращение их в плазматические клетки, секретирующие антитела. Интерферон привлекает и активирует макрофаги, которые начинают более активно фагоцитировать и разрушать внедрившиеся микроорганизмы.

Передача большого количества переработанных макрофагом антигенов обеспечивает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в направлении образования плазматических клеток, вырабатывающих специфические антитела на конкретный вид антигена.

Т-супрессоры (Тс) подавляют способность лимфоцитов участвовать в выработке антител и таким образом обеспечивают иммунную толерантность, т. е. нечувствительность к определенным антигенам. Они регулируют количество образующихся плазматических клеток и количество антител, синтезируемых этими клетками. Оказалось, что тормозить выработку антител может и особая субпопуляция В-лимфоцитов, которые получили название В-супрессоров. Показано, что Т- и В-супрессоры могут действовать подавляюще также на реакции клеточного иммунитета.

Иммунитет — это защита организма от всего гене­тически чужеродного — микробов, вирусов, от чужих клеток или генетически измененных собственных клеток. Иммунная система обеспечивает поддержание генетической целост­ности и постоянства внутренней среды организма, выполняя функцию распознавания «своего» и «чужого». В организме взрослого человека она представлена красным костным мозгом — источником стволовых клеток для иммуноцитов, центральным органом лимфоцитопоэза (тимус), пери­ферическими органами лимфоцитопоэза (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани в органах), лимфоцитами крови и лим­фы, а также популяциями лимфоцитов и плазмоцитов, проникающими во все соединительные и эпителиальные ткани. Все органы иммунной системы функционируют как единое целое благодаря нейрогуморальным механизмам регуляции, а также постоянно совершающимся процессам миграции и рециркуляции клеток по кровеносной и лимфатической системам. Главными клетками, осуществляющими контроль и иммунологичес­кую защиту в организме, являются лимфоциты, а также плазматические клетки и макрофаги. Постоянно перемещающиеся лимфоциты осуществляют «иммунный надзор». Они способны «узнавать» чужие макромолекулы бактерий и кле­ток различных тканей многоклеточных организмов и осуществлять спе­цифическую защитную реакцию. Для понимания роли отдельных клеток в иммунологических реакциях необходимо прежде всего дать определение некоторым понятиям иммуни­тета. Антигены — это сложные органические вещества, способные при пострле?ши в организм человека и животных вызывать специфический им­мунный ответ. Свойствами антигенов обладают бактерии, вирусы, парази­ты, чужеродные клетки и ткани, мутационно изменившиеся собственные клетки тела (например, раковые), продукты жизнедеятельности чужерод­ных клеток — белки, полисахариды, полипептиды, а также искусственные высокополимерные соединения.Антитела — это сложные белки, синтезируемые В-лимфоцитами и плйзмоцитами, способные специфически соединяться с соответствующими антигенами (например, с бактериальными) и обезвреживать их. Обнаруже­ние антител в глобулиновой фракции белков крови обусловило их назва­ние — иммуноглобулины (Ig). Выявлено несколько классов иммуноглобу­линов - IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Антитела инактивируют вирусы, токсины, бактерии. С их помощью на микроорганизмах фиксируются белки плазмы крови системы комплемента, что приводит к активации поглощения микробов фагоцитами и их последу­ющей гибели. Фиксация антител на чужеродных клетках (например, на опу­холевых) способствует уничтожению последних Т-лимфоцитами — килле­рами. Рассмотрим некоторые характеристики и функции различных видов антител. Комплементом является группа белков, содержащихся в свежей сыворотке крови человека и животных и активизирующихся в тех случаях, когда антитело связывается с антигеном. Этот процесс приводит к лизису определенных типов клеток (лизис, опосредованный комплементом) или к образованию биологически активных веществ из белков комплемента, ко­торые, прикрепляясь к бактериям, облегчают их фагоцитоз нейтрофилами. Последние вещества называют опсонинами. Антигены гистосовместимости — гликопротеины, существую­щие на поверхности всех клеток. Первоначально были определены как глав­ные антигены — мишени в реакциях на трансплантат. Пересадка ткани взрос­лого донора особи того же вида (аллотрансплантация) или иного вида (ксенотрансплантация) приводит обычно к ее отторжению. Эксперименты по пересадке кожи между разными линиями мышей показали, что отторжение трансплантата обусловлено иммунной реакцией на чужеродные антигены, находящиеся на поверхности его клеток. Позднее было показано, что в этих реакциях участвуют Т-клетки. Реакции направлены против генетически «чужеродных» вариантов гликопротеинов клеточной поверхности, получивших название молекул гистосовместимости (т.е. совместимости тканей).Главные молекулы гистосовместимости — семейство гли­копротеинов, кодируемое генами, составляющими главный комплекс гистосовместимости (МНС — major histocompatibility complex). В пре­делах МНС локализованы гены, контролирующие главные трансплантаци­онные антигены и гены, определяющие интенсивность иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген, так называемые Ir-гены (immune response). Существует два основных класса молекул МНС, каждый из которых представляет собой набор гликопротеинов клеточной поверхности. Молеку­лы МНС класса I экспрессируются практически на всех клетках, молекулы класса II — на клетках, участвующих в иммунных ответах (лимфоцитах, макрофагах). Молекулы класса I узнаются цитотоксическими Т-клетками, которые должны взаимодействовать с любой клеткой организма, оказав­шейся зараженной вирусом, тогда как молекулы класса II узнаются Т-хелперами (Тх), которые взаимодействуют в основном с другими клетками, участвующими в иммунных ответах, такими как В-лимфоциты и макрофа­ги (антигенпредставляющие клетки). Согласно клонально-селекционной теории иммунитета, в организме существуют многочисленные группы {клоны) лимфоцитов, генетически за­программированные реагировать на один или несколько антигенов. Поэто­му каждый конкретный антиген оказывает избирательное действие, стиму­лируя только те лимфоциты, которые имеют сродство к его поверхностным детерминантам. При первой встрече с антигеном (первичный ответ) лимфоциты стимулируются и подвергаются трансформации в бластные фор-м ы, которые способны к пролиферации и дифференцировке в иммуноци-ты. В результате пролиферации увеличивается число лимфоцитов соответ­ствующего клона, «узнавших» антиген. Дифференцировка приводит к появ­лению двух типов клеток — эффекторных и клеток памяти. Эффекторные клетки непосредственно участвуют в ликвидации или обезвреживании чу­жеродного материала. К эффекторным клеткам относятся активированные лимфоциты и плазматические клетки. Клетки памяти — это лимфоциты, воз­вращающиеся в неактивное состояние, но несущие информацию (память) о встрече с конкретным антигеном. При повторном введении данного ан­тигена они способны обеспечивать быстрый иммунный ответ большей ин­тенсивности (вторичный ответ) вследствие усиленной пролиферации лимфоцитов и образования иммуноцитов. В зависимости от механизма уничтожения антигена различают клеточ­ный иммунитет и гуморальный иммунитет. При клеточном иммунитете эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, или лимфоциты-киллеры (убийцы), которые непосредственно участвуют в уничтожении чужеродных клеток других орга­нов или патологических собственных (например, опухолевых) клеток и выделяют литические вещества. Такая реакция лежит в основе отторжения чужеродных тканей в условиях трансплантации или при действии на кожу химических (сенсибилизирующих) веществ, вызывающих повышенную чув­ствительность (гиперчувствительность замедленного типа) и др. При гуморальном иммунитете эффекторными клетками являют­ся плазматические клетки, которые синтезируют и выделяют в кровь анти­тела.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА