Пневмококк и гемофильная палочка

Между 1992 и 1994 годами заболеваемость пневмококком в Финляндии увеличилась в 2 раза среди детей младше 2 лет и в 3 раза – среди детей младше 16 лет. Авторы связывают это с исчезновением гемофильной палочки типа B {11}. В 1994-м 22 % пневмококковых пневмоний в США сопровождались осложнениями. В 1999-м было уже 53 % пневмоний с осложнениями {12}.

За 5 лет после начала вакцинации от гемофильной инфекции заболеваемость пневмококковой бактериемией в Филадельфии выросла в 2 раза (с 38 до 73 случаев в год). Заболеваемость гемофильной бактериемией снизилась с 34 до 9 случаев в год, а заболеваемость менингококковой бактериемией не изменилась (3 случая в год).

Заболеваемость пневмококковым менингитом увеличилась на 50 %, гемофильным менингитом снизилась в 3 раза, а заболеваемость менингококковым менингитом не изменилась {13}.

In vitro пневмококк выделяет пероксид водорода, который убивает гемофильную палочку. Пневмококк обладает также ингибирующим воздействием на менингококковую бактерию, которая тоже погибает при воздействии пероксида водорода. Другие бактерии, которые выделяют пероксид водорода, – это лактобациллы и оральные стрептококки. Бактерии, которых убивает или ингибирует перекись водорода, – это золотистый стафилококк, гонококк и дифтерийная палочка {14}.

Хотя in vitro пневмококк убивает гемофильную палочку, in vivo на мышах все получилось наоборот. Хотя пневмококк и гемофильная палочка живут в носоглотке каждая по отдельности, при совместной колонизации пневмококк быстро исчезает, и остается лишь гемофильная палочка. Оказывается, что гемофильная палочка каким-то образом воздействует на нейтрофилы (вид фагоцитов), которые и убивают пневмококковые бактерии. Сами по себе нейтрофилы не убивают пневмококков так эффективно, как в присутствии гемофильной бактерии. Каким именно образом гемофильная бактерия влияет на нейтрофилы, еще неизвестно. Авторы заключили, что такие манипуляции, как применение антибиотиков или вакцин, которые предназначены для элиминации одного патогена, могут непреднамеренно изменять конкурентные взаимодействия сложных микробных сообществ {15}.

Пневмококк и золотистый стафилококк

В клиническом исследовании пневмококковой вакцины в Нидерландах выяснилось, что колонизация вакцинными серотипами пневмококка отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком. Между невакцинными серотипами и золотистым стафилококком корреляции не обнаружилось. Риск острого среднего отита, вызванного золотистым стафилококком, увеличился после вакцинации {16}. В исследовании в Израиле тоже выяснилось, что колонизация пневмококком, особенно вакцинными серотипами, отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком у детей {17}. Выделяемая пневмококком перекись водорода убивает золотистый стафилококк {18}. После вакцинации от пневмококка наблюдается временное увеличение колонизации золотистого стафилококка {19}.

В исследовании Йельского университета обнаружилось, что колонизация пневмококком отрицательно коррелирует с колонизацией гемофильной бактерией и с колонизацией золотистым стафилококком. Авторы заключают, что элиминация пневмококка и гемофильной палочки из-за вакцинации может повысить риск среднего отита вследствие колонизации золотистым стафилококком, что результаты воздействия данной стратегии вмешательства в общественное здравоохранение может быть трудно предсказать и что следует быть осторожными при разработке стратегий контроля колонизации верхних дыхательных путей {20}.

Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA) – это трудноизлечимая инфекция, устойчивая к большинству антибиотиков. До 1980-х годов она почти не встречалась, в 1980-е ею можно было заразиться лишь в больницах, а в 1990-е ею уже можно было заразиться и вне больниц {21}. Каждый год около 11 000 американцев умирают от золотистого стафилококка и 5500 умирают от MRSA {22}. От пневмококка умирают в 3 раза реже.

Эффективность

Полисахаридная вакцина от пневмококка была лицензирована в США в 1977 году. Ее вводят пожилым, хроническим больным и представителям других групп риска. В обзоре 1994 года авторы проанализировали все опубликованные исследования и заключили, что не существует свидетельств эффективности вакцины для какой-либо группы населения. FDA лицензировала эту вакцину на основании исследований 30-х и 40-х годов, исследований на южноафриканских работниках золотых рудников и на горцах из Новой Гвинеи. Рандомизированные исследования, опубликованные после лицензирования, показывали нулевую эффективность. Меньше всего вакцина эффективна для тех групп риска, для которых она предназначена, – пожилых и иммунодефицитных больных {23}. Согласно систематическому обзору Кокрейн, полисахаридная вакцина эффективна против инвазивной инфекции, но не приводит к снижению смертности, из чего следует, что, даже если вакцина понижает риск смерти от пневмококка, она приводит к повышению смертности от других причин {24}.

В опубликованном в 2003 году исследовании авторы пишут, что после начала вакцинации заболеваемость пневмококковой бактериемией значительно снизилась среди пожилых и незначительно – среди детей. Заболеваемость пневмококковым менингитом упала в 3 раза. То, на чем они не заостряют внимание, это что общее количество случаев бактериального менингита не изменилось, а количество случаев бактериемии лишь увеличилось {25}.

Эмпиема плевры – это осложнение пневмонии (скопление гноя в полостях, окружающих легкие), которое встречается в 3 % случаев пневмонии и в трети случаев пневмококковой пневмонии. Заболеваемость эмпиемой плевры в США увеличилась на 70 % между 1997 и 2006 годами, несмотря на уменьшение случаев бактериальной пневмонии и пневмококка. Среди детей младше 5 лет госпитализация вследствие эмпиемы плевры увеличилась на 100 %. Хотя заболеваемость бактериальной пневмонией уменьшилась на 13 %, а инвазивным пневмококком уменьшилась на 50 %, общее количество осложнений пневмонии увеличилось на 44 % {26}.

В рандомизированном исследовании на Филиппинах эффективность конъюгированной вакцины от пневмонии составила 23 %, а от очень серьезной пневмонии эффективность была отрицательной: –27 % (нет статистистической значимости). У привитых наблюдалось в 2,4 раза больше серьезных негативных случаев в общем и в 3,6 раза больше серьезных негативных случаев осложнений пневмонии по сравнению с контрольной группой {27}.

Замена штаммов

В ответ на антибиотики и на вакцинацию пневмококк быстро мутирует. Известно также, что бактерии пневмококка умеют менять свой серотип {28}. После начала вакцинации в США появился новый серотип (35В), который редко встречался ранее, но теперь из года в год оказывается ответствен за все большее количество пневмококковых инфекций. Этот серотип в 5 раз летальнее других серотипов и часто нечувствителен к антибиотикам {29}.

В Барселоне после начала вакцинации заболеваемость пневмококковой инфекцией выросла на 58 %, а среди детей – на 135 %. Заболеваемость вакцинными серотипами уменьшилась на 40 %, а невакцинными серотипами увеличилась на 531 %. Заболеваемость пневмонией и эмпиемой среди детей младше 5 лет выросла на 320 % {30}. В Солт-Лейк-Сити после начала вакцинации количество случаев пневмококковой инфекции снизилось на 27 %. Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась с 73 до 50 %. Количество случаев заболевания от невакцинных серотипов увеличилось в 3 раза. Дети, заболевшие невакцинными серотипами, были госпитализированы на более длительный срок. Доля случаев, осложненных эмпиемой плевры, увеличилась с 16 до 30 %, а доля тяжелых случаев повысилась с 57 до 71 % {31}.

За первые 3 года после начала вакцинации (2001–2003) заболеваемость пневмококковой инфекцией среди детей-аборигенов на Аляске снизилась на 67 %. Но за следующие 2 года заболеваемость увеличилась на 82 %. Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась на 96 %, а невакцинными увеличилась на 140 %. Доля случаев, осложненных эмпиемой плевры, увеличилась в 6 раз. Доля случаев с пневмонией и бактериемией увеличилась с 40 до 57 % {32}.

В Британской Колумбии заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей до 5 лет снизилась на 78 % между 2002 и 2010 годами, но среди детей старше 5 лет, взрослых и пожилых она повысилась. Вакцинные штаммы заменились невакцинными. В целом заболеваемость не изменилась {33}. В Западной Виргинии заболеваемость среди детей снизилась в 2 раза между 1996 и 2010 годами, но среди взрослых она повысилась на треть. В целом заболеваемость немного увеличилась {34}.

В Северной Франции заболеваемость пневмококковым менингитом среди детей младше 18 лет увеличилась в 2 раза между 2005 и 2008 годами. Заболеваемость среди детей младше 2 лет увеличилась в 6,5 раза. Охват вакцинации за это время вырос с 56 до 90 %. В 2008 году заболеваемость пневмококковым менингитом сравнилась с допрививочной эпохой {35}. В Филадельфии заболеваемость вакцинными серотипами среди взрослых понижалась на 29 % в год в 2002–2008 годах, а невакцинными серотипами повышалась на 13 % в год. В целом заболеваемость увеличивалась на 7 % в год {36}.

В научной литературе опубликованы еще десятки статей, свидетельствующих о замене штаммов пневмококка с вакцинных на невакцинные и о замене пневмококка на гемофильные и другие бактерии. Все исследования показывают уменьшение заболеваемости вакцинными серотипами и увеличение заболеваемости невакцинными серотипами, но есть также исследования, согласно которым, несмотря на замену штаммов, общая заболеваемость пневмококком (или заболеваемость в некоторых группах населения) понизилась.

Безопасность

С 2000 по 2018 год в VAERS зарегистрированы более 1700 смертей от пневмококковой вакцины. 15 тысяч были госпитализированы и более 1600 стали инвалидами.

В конфиденциальном отчете, который производитель предоставил европейскому агентству лекарственных средств, среди прочего сообщается следующее.

1. За первое полугодие 2011 года было зарегистрировано 22 смерти после прививки Превенар‐13. В подавляющем большинстве случаев смерть наступила через короткое время после прививки.

2. За два года был зарегистрирован 1691 случай побочных эффектов, из них 18 % – неврологические. Среди детей, которые получили только Превенар‐13, 9 % побочных эффектов были неврологические. Среди тех, кто получил Превенар‐13 вместе с другой вакциной, 21 % побочных эффектов были неврологические. Среди тех, кто получили Превенар‐13 вместе с Инфанрикс Гекса, 34 % побочных эффектов были неврологические {37}.

В другом конфиденциальном отчете, который анализирует клинические исследования 13-валентной вакцины, сообщается:

1. Клинические исследования безопасности Превенар‐13 включали 1365 детей. Из них тестируемую вакцину получили 493 младенца и 287 детей. В качестве плацебо использовалась семивалентная вакцина.

2. Среди получивших вакцину подкожно менее 8 % использовали антипиретики после прививки. Среди тех, кто получил вакцину внутримышечно, антипиретики использовали 80 %. Потеря аппетита наблюдалась менее чем у 19 % в подкожной группе и более чем у 54 % во внутримышечной группе. Раздражительность: менее чем у 37 % в подкожной группе и более чем у 88 % во внутримышечной группе. Сонливость: менее чем у 41 % в подкожной группе и более чем у 70 % во внутримышечной группе. Нарушение сна: менее чем у 24 % в подкожной группе и более чем у 45 % во внутримышечной группе. Тем не менее производитель рекомендует вводить эту вакцину внутримышечно.

3. Побочные реакции были зарегистрированы у 83–92 %. В одном из исследований серьезные побочные эффекты наблюдались у 11 % детей. Большинство из них были инфекции, требующие госпитализации. Все они были оценены как несвязанные с прививкой. Подавляющее большинство серьезных побочных реакций было среди младенцев. Всего в группе, получившей 13-валентную вакцину, было зарегистрировано 35 серьезных осложнений у 25 детей (из 780). То есть общий процент серьезных осложнений в двух исследованиях составил 3,2 %. Процент осложнений от самого пневмококка намного ниже {38}.

Выводы

Как и гемофильная палочка, пневмококк – это оппортунистическая бактерия, которая живет в носоглотке у большинства людей.

Продолжительный период ГВ значительно снижает риск инфекции.

Заболеваемость пневмококковой инфекцией увеличилась после начала вакцинации от гемофильной палочки.

Вакцинация привела к замене вакцинных штаммов на другие, а также к повышению заболеваемости гемофильной и другими инфекциями.

Источники

1. Wenger JD et al. J Infect Dis. 1990;162(6):1316-23

2. Pneumococcal. CDC Pink Book

3. Levine OS et al. Pediatrics. 1999;103(3):E28

4. César JA et al. BMJ. 1999;318(7194):1316-20

5. Nuorti JP et al. NEJM. 2000;342(10):681-9

6. Kyaw MH et al. J Infect Dis. 2005;192(3):377-86

7. Malik U et al. J Antimicrob Chemother. 2018;73(2):287-96

8. Pastor P et al. Clin Infect Dis. 1998;26(3):590-5

9. Harrison LH et al. Arch Intern Med. 2000;160(1):89-94

10. Hausdorff WP et al. Lancet. 2001;357(9260):950-2

11. Baer M et al. Lancet. 1995;345(8950):661

12. Tan TQ et al. Pediatrics. 2002;110(1 Pt 1):1-6

13. Foster JA et al. Pediatr Infect Dis J. 1994;13(12):1143-4

14. Pericone CD et al. Infect Immun. 2000;68(7):3990-7

15. Lysenko ES et al. PLoS Pathog. 2005;1(1):e1

16. Bogaert D et al. Lancet. 2004;363(9424):1871-2

17. Regev-Yochay G et al. JAMA. 2004;292(6):716-20

18. Regev-Yochay G et al. J Bacteriol. 2006;188(13):4996-5001

19. van Gils EJ et al. PloS One. 2011;6(6):e20229

20. Pettigrew MM et al. Emerg Infect Dis. 2008;14(10):1584-91

21. Calfee DP. J Infus Nurs. 2011;34(6):359-64

22. Klein E et al. Emerg Infect Dis. 2007;13(12):1840-6

23. Hirschmann JV et al. Arch Intern Med. 1994;154(4):373-7

24. Moberley S et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013:CD000422

25. Shah SS et al. Cin Infect Dis. 2006;42(1):e1-5

26. Li ST et al. Pediatrics. 2010;125(1):26-33

27. Lucero MG et al. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(6):455-62

28. Croucher NJ et al. Science. 2011;331(6016):430-4

29. Olarte L et al. J Clin Microbiol. 2017;55(3):724-34

30. Muñoz-Almagro C et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):174-82

31. Byington CL et al. Clin Infect Dis. 2005;41(1):21-9

32. Singleton RJ et al. JAMA. 2007;297(16):1784-92

33. Sahni V et al. Can J Public Health. 2012;103(1):29-33

34. Norton NB et al. Am J Med Sci. 2013;345(2):112-20

35. Alexandre C et al. Acta Paediatr. 2010;99(11):1686-90

36. Metlay JP et al. Arch Intern Med. 2010;170(8):725-31

37. Prevenar 13 PSUR 04 – Response to RSI Neurological Events. 2012

38. Prevenar 13 (EMEA/H/C/001104) Article 46 of Pediatric Regulation 1901/2006

Глава 20

Менингококк

Лекарство бывает хуже болезни.

Фрэнсис Бэкон

Менингококк – это третий вид бактерий, вызывающий менингит и бактериемию. Заболеваемость менингококковой инфекцией значительно ниже заболеваемости пневмококковой и гемофильной инфекциами, но поскольку вакцина от менингококка является самой новой лицензированной вакциной, менингококком в последнее время пугают особенно сильно.

Согласно CDC, существуют 13 серогрупп менингококка, но за инвазивные инфекции ответственны в основном 5: A, B, C, W, Y. 60 % инвазивных инфекций у детей вызываются серогруппой B. Летальность инвазивной инфекции составляет 10–15 %, а летальность менингококцемии (менингококкового сепсиса) доходит до 40 %. 98 % случаев заболевания спорадические и лишь 2 % происходят вследствие вспышек.

Первая полисахаридная вакцина появилась в 1974 году. Как и другие полисахаридные вакцины, она неэффективна для младенцев. Первые конъюгированные вакцины (Менактра и Менвео) были лицензированы в 2005 и 2010 годах для подростков старше 11 лет. Обе защищают от серогрупп ACWY. Ожидалось, что вакцины будут эффективны на 10 лет, но впоследствии оказалось, что количество антител снижается уже через 3–5 лет и привитые в 11 лет уже не будут защищены в юношестве, когда риск менингококковой инфекции выше. Поэтому в 2010 году была добавлена ревакцинация в 16 лет. В 2014–2015 годах были лицензированы 2 вакцины от серогруппы В – Бексеро и Труменба {1}.

Раньше считалось, что самая высокая заболеваемость приходится на детей в возрасте 6–24 месяцев, но последние данные свидетельствуют о том, что больше всего болеют младенцы до 6 месяцев, которые не получили антитела от матери. Больше всего случаев заболевания приходится на серогруппу В, но, поскольку капсула этой серогруппы содержит молекулу, которая очень похожа на гликопротеины в мозгу, полисахаридные вакцины от этой серогруппы плохо вырабатывают антитела и могут привести к аутоиммунной реакции из-за механизма молекулярной мимикрии. Поэтому были разработаны вакцины на основе белков наружной мембраны. Но так как белки наружной мембраны менингококка умеют менять антигены, это может привести к неэффективности вакцины. Поскольку менингококковая инфекция – это очень редкое заболевание, все вакцины от менингококка были лицензированы лишь на основании иммуногенности (уровня антител), а не на основании клинической эффективности {2}.

В статье, опубликованной CDC в 2010 году, сообщается, что между 1998-м и 2007-м годами заболеваемость менингококковой инфекцией в США снизилась на 64 %. В среднем за эти годы заболеваемость составляла 1 на 200 000, а к 2007 году заболеваемость снизилась до 1 на 300 000. Самая высокая заболеваемость была среди младенцев младше года (1 на 20 000). 50 % случаев болезни у них вызываются серогруппой B. Летальность менингококковой инфекции составляет 11 % и увеличивается с возрастом. Среди пожилых летальность составляет 24 %, а среди младенцев – 3–6 %. Больше всего случаев наблюдалось в январе и в феврале, а меньше всего – в августе. Авторы заключают, что до начала вакцинации заболеваемость менингококковой инфекцией в США была на историческом минимуме и что после начала вакцинации не произошло значительного уменьшения заболеваемости у подростков, потому что были привиты всего лишь 32 % {3}.

(Мотив, который проходит красной нитью практически во всех исследованиях. Если после начала вакцинации не произошло снижения заболеваемости – то это потому, что охват был недостаточный. А если произошло снижение – то это заслуга вакцинации, даже если были привиты лишь 2 %.)

В результате бессимптомной колонизации менингококком к нему в течение нескольких недель вырабатываются антитела. Младенцы до полугода защищены антителами матери, и концентрация антител у них выше, чем у матери. Обычно естественный иммунитет от менингококка вырабатывается в детстве {4}.

В обзоре 2006 года сообщается, что 10 % населения являются носителями менингококковой бактерии. Среди детей менее 3 % заражены, а среди 15–24-летних заражены 24–37 %. Высокий уровень колонизации наблюдается также в армии. Например, среди норвежских солдат более 70 % были носителями менингококка.

Недавнее исследование показало, что количество носителей менингококка, которое определяется конвенциональными методами (бакпосев), возможно, занижено. Используя метод иммуногистохимии, обнаружили, что 45 % были носителями менингококка, тогда как лишь у 10 % из них менингококк обнаруживался конвенциональным методом. Примерно 50 % штаммов, обнаруженных у носителей, оказались бескапсульными. Раньше считалось, что бескапсульные штаммы не патогенные, но потом оказалось, что менингококки умеют включать и выключать выработку капсул с высокой частотой. Имеются свидетельства, что потеря капсулы усиливает способность менингококков колонизировать носоглотку и избегать системы защиты организма. Менее чем у 1 % больных может развиться хроническая доброкачественная менингококцемия. Как эти пациенты выносят потенциально летальные бактерии в кровотоке в течение нескольких недель – неизвестно {5}.

Менингококковая болезнь наиболее распространена в «африканском менингитном поясе», который включает в себя страны к югу от Сахары. Тем не менее не зарегистрировано ни одного случая заболевания туриста. Каждые 6 недель CDC расследует потенциальное заражение менингококком в самолетах. Однако известны лишь 2 таких случая.

Факторы риска

Риск менингококковой инфекции у ребенка младше 18 лет повышается почти в 4 раза, если его мать курит. Среди взрослых курение и пассивное курение увеличивают риск менингококковой инфекции в 2,5 раза, а хроническое заболевание – в 11 раз {6}. Когда оба родителя курят, риск менингококка у детей повышается в 8 раз {7}. В Гане, где менингококковый менингит распространен намного больше, чем в развитых странах, приготовление пищи на дровяных печах ассоциировано с девятикратным риском заболевания {8}.

Риск менингококковой инфекции у гомосексуалов в 4 раза выше. 45 % заболевших менингококком сообщили о многочисленных партнерах и об участии в анонимном сексе {9}. В Нью-Йорке и Южной Калифорнии риск менингококковой инфекции среди гомосексуалов в 50 раз выше, чем в среднем {10, 11}. Гомосексуалы также значительно чаще являются носителями менингококковой бактерии {12}. В 2016 году был открыт новый штамм менингококка, который может передаваться половым путем {13}. CDC сообщает, что в 2016 году среди заболевших менингококком мужчин старше 16 лет 57 % заявили о гомосексуальном контакте {14}. Заражение ВИЧ повышает риск менингококковой инфекции в 11 раз. В 2010 году в Нью-Йорке началась вспышка менингококка среди гомосексуалов. Это было связано с возросшей популярностью мобильных приложений знакомств и с посещением гей-баров {15}.

В британском исследовании интимные поцелуи с многочисленными партнерами были ассоциированы с повышением риска менингококковой инфекции среди подростков почти в 4 раза. Преждевременные роды и предшествующая болезнь ассоциированы с трехкратным риском. Посещение религиозных церемоний ассоциировано с понижением риска в 11 раз, а вакцинация – с понижением риска в 8 раз {16}. Использование марихуаны ассоциировано с повышением риска в 4 раза, а посещение ночных клубов – с повышением в 3 раза. Посещение пикников и танцев понижало риск в 3–4 раза {17}. В США посещение баров было ассоциировано с повышением риска заболевания в 8 раз, а поцелуи более чем с одним партнером – в 13 раз {18}.

В Чили факторами риска менингококковой инфекции были теснота, низкий уровень образования матери, низкий уровень дохода, злоупотребление алкоголем и хроническая болезнь {19}.

Эффективность

Согласно данным CDC, клиническая эффективность Менактры через год после прививки составляет 91 %, а через 2–5 лет уменьшается до 58 %, притом что у этой эффективности нет статистической значимости {20}. В 1999 году в Англии ввели конъюгированную вакцину от менингококка С в национальный календарь прививок для младенцев. Эффективность вакцины в первый год после прививки составила 93 %, но после года эффективность стала отрицательной (–81 %) {21}.

В Норвегии наблюдается самая высокая заболеваемость менингококковой инфекцией в Европе, и 80 % случаев приходятся на серогруппу В. В 1970–1980-х годах там была эпидемия, и заболеваемость доходила до 1 на 14 000. Было проведено двойное-слепое рандомизированное исследование (170 000 человек) применения вакцины на основе белков наружной мембраны. В качестве плацебо использовался гидроксид алюминия. Эффективность вакцины составила всего 57 %, поэтому ее решили не вносить в календарь прививок {22}.

В клиническом испытании вакцины от серогруппы В в Чили (40 000 человек) в качестве плацебо была использована вакцина от других серогрупп менингококка. Эффективность вакцины в течение 2,5 лет составила 51 %, а среди детей младше 5 лет эффективность была отрицательной: –23 % {23}.

В 1991 году в Новой Зеландии началась эпидемия менингококка серогруппы В. В 2001-м она достигла своего пика и пошла на убыль. К 2004 году была разработана специальная вакцина для новозеландского штамма. Так как проводить рандомизированные испытания во время эпидемии посчитали неэтичным, в 2004 году была начата кампания вакцинации всех детей с 6-недельного возраста до 19 лет. К 2006 году были привиты 80 % детей, и кампания была прекращена. Впоследствии выяснилось, что через 7 месяцев после третьей дозы вакцины количество антител у младенцев вернулось практически к первоначальному уровню {24}.

Так же как и пневмококк, бактерии менингококка умеют менять свою серогруппу {25}.

В 2004 году в Квебеке была вспышка менингококковой болезни серогруппы В. Исследователи считают, что это, вероятно, произошло вследствие замены серогруппы благодаря вакцинации полисахаридной вакциной от серогруппы С {26}. В 2006–2010 годах в CDC были зарегистрированы 30 случаев заболевания у привитых. Летальность среди них была такой же, как у непривитых {1}.

Колонизация

В начале 2015 года произошла вспышка менингококковой инфекции серогруппы В в колледже в Род-Айленде (два случая). Оба больных выздоровели. Вследствие вспышки были проведены 5 кампаний вакцинации тремя дозами для студентов и преподаватей на кампусе, а также для их интимных партнеров. Всего были привиты около 4000 человек недавно лицензированой вакциной Труменба. Поскольку не было известно, как вакцина влияет на колонизацию, исследователи использовали кампанию вакцинации, чтобы это проверить. Ученые заключили, что вакцинация никак не влияет на колонизацию менингококка и на коллективный иммунитет и поэтому необходим высокий прививочный охват {27}. В исследовании колонизации менингококка в другом университете в Род-Айленде и в Орегоне вакцинация тоже никак не повлияла на колонизацию. В Англии проверили колонизацию менингококка до и после вакцинации в университете, и оказалось, что, несмотря на охват вакцинации в 71 %, колонизация увеличилась с 14 до 46 %, а колонизация серогруппой W выросла в 11 раз, с 0,7 до 8 % {28}.

Безопасность

Менактра была лицензирована в январе 2005-го для 11–12-летних, а также для студентов-первокурсников. Среди привитых первокурсников между 10 июня и 25 июля 2005 года в VAERS было зарегистрировано 5 случаев синдрома Гийена-Барре. В одном из случаев у привитой девушки уже 2 раза был синдром Гийена-Барре до этого, в 2 и 5 лет, оба раза в течение 2 недель после вакцинации. В CDC заключили, что это, возможно, случайное совпадение, и рекомендуют продолжать вакцинацию, но производитель добавил во вкладыш, что синдром Гийена-Барре, возможно, связан с вакцинацией {29}. Согласно опубликованному в 2017 году исследованию, среди тех, кто получал прививку от менингококка вместе с другими прививками, риск лицевого паралича в течение 12 недель после прививки был в 5 раз выше по сравнению с контрольной группой. Правда, в качестве контрольной группы использовались те же самые привитые, только через 12 недель после прививки и далее. Риск болезни Хашимото у привитых был в 5 раз выше, а эпилептического припадка – в 3 раза выше. Но потом все эти случаи были пересмотрены, некоторые из них исключены, и авторы заключили, что статистически значимой связи между прививкой и этими болезнями не существует {30}.

В клинических испытаниях вакцины Менвео 5700 человек получили Менвео и 5 других вакцин и 2000 получили только другие вакцины. Среди младенцев, привитых вакциной Менвео и другими вакцинами, серьезные системные реакции наблюдались у 16 %, а среди привитых только другими вакцинами – у 13 %. Авторы немного поиграли со статистикой и заключили, что никакой разницы между двумя группами не было и вакцина совершенно безопасна. Также в группе привитых от менингококка было в 2 раза больше умерших, но исследователи заключили, что их смерти никак с вакцинацией не связаны {31}.

Согласно анализу рандомизированных испытаний, частота серьезных побочных эффектов, потенциально связанных с Бексеро, составляет 1 на 185. Это в 4,5 раза выше, чем частота серьезных побочных эффектов от обычных вакцин {32}. В клинических испытаниях Бексеро в качестве плацебо использовались гидроксид алюминия, другая вакцина от менингококка или вакцина от японского энцефалита. У 2 % привитых были зарегистрированы серьезные негативные случаи. Вдобавок вакцина не защищает от всех штаммов серогруппы B. Бексеро содержит наибольшее количество алюминия среди всех прививок – 1,5 мг. Вакцина от гепатита В, например, содержит 250 мкг {33}.

В клинических испытаниях Менактры для младенцев контрольная группа получила вакцины от пневмококка, гепатита А и КПКВ. В клинических испытаниях вакцины для детей и взрослых в качестве плацебо использовалась полисахаридная вакцина от менингококка. Серьезные негативные случаи были зарегистрированы у 2–2,5 %. У 60 % младенцев наблюдалась раздражительность, у 30 % – потеря аппетита. Сообщается, что вакцина, возможно, связана с лицевым параличом, поперечным миелитом и острым рассеянным энцефаломиелитом {34}.

Во Франции используется вакцина Meningitec (конъюгированная, от серогруппы С). Как минимум 680 детей пострадали от этой вакцины. Родители подали в суд на компанию, и их адвокат заказал лабораторную проверку вакцины. Оказалось, что она содержит наночастицы тяжелых металлов, таких как титан, свинец и цирконий {35, 36}.

Разное

Директор отдела вакцинации в CDC заявил в 2004 году, что у CDC плохо обстоят дела с вакцинацией подростков, и поэтому устрашение родителей последствиями невакцинирования детей станет частью рекламной кампании. И что для этих целей идеально подходит менингококковая вакцина. Потому что после вакцины от менингококка в календарь прививок нужно будет добавить ревакцинацию от столбняка, дифтерии и коклюша, а также вакцины от ВПЧ и от герпеса. Также в статье указано, что обычно вакцинация намного дешевле, чем стоимость лечения, но в случае с менингококком это не так. Вакцинация будет стоить $3,5 миллиарда в год, и каждая спасенная жизнь будет стоить более миллиона долларов {37}.

Статистика

В 2006 году, когда вакцина от менингококка была добавлена в национальный календарь прививок, заболеваемость менингококковой инфекцией составляла 1 на 250 000 {38}. Смертность составляла 1 на 2,5 миллиона {39}.

В 2015 году заболеваемость составляла 1 на миллион. В 2014 году всего 43 человека умерли от менингококка в США, из них 5 детей младше 5 лет. То есть смертность от менингококка составляла 1 на 7 миллионов {40}.

 

Для сравнения, в 2015 году 1015 человек умерли от гемофильной инфекции, и 3350 человек – от пневмококка. Заболеваемость менингококковой инфекцией в 2017 году в России составляет 1 на 200 000, а в Украине – 1 на 100 000.

Смертность от менингококка среди детей младше 5 лет в США упала с середины 90-х годов более чем на 90 %, несмотря на то что вакцинация для детей до сих пор не введена. В России, несмотря на отсутствие вакцинации, смертность от менингококка с 1980-х годов упала на 85 % {41}.

На середину 2019 года в VAERS зарегистрированы около 200 случаев смерти после прививки от менингококка и 450 случаев инвалидности. В 2016 году 7 детей младше 3 лет умерли после прививки, и еще 15 стали инвалидами (всех детей в США не прививают, это дети в группе риска или привитые по ошибке). В тот же год 9 детей младше 5 лет умерли от менингококка или с подозрением на менингококк {14}. Учитывая, что в VAERS регистрируется лишь 1–10 % всех случаев и что лишь детей в группах риска вакцинируют, вакцина от менингококка, вероятно, убивает больше людей, чем менингококк.

Выводы

Как и два предыдущих вида бактерий, менингококковая инфекция – это опасная, но очень редкая болезнь, несмотря на то что 10 % населения являются носителями бактерии.

Менингококковой инфекцией болеют в основном группы риска – гомосексуалы, зараженные ВИЧ и другие хронические больные. Курение и дым повышают риск инфекции.

Снижение заболеваемости на 85–90 % произошло до начала вакцинации.

Менингококковая вакцина содержит огромное количество алюминия и вызывает намного больше побочных эффектов по сравнению с другими вакцинами.

Источники

1. Meningococcal. CDC Pink Book

2. Tan LK et al. NEJM. 2010;362(16):1511-20

3. Cohn AC et al. Clin Infect Dis. 2010;50(2):184-91

4. Goldschneider I et al. J Exp Med. 1969;129(6):1327-48

5. Manchanda V et al. Indian J Med Microbiol. 2006;24(1):7-19

6. Fischer M et al. Pediatr Infect Dis J. 1997;16(10):979-83

7. Murray RL et al. BMC Public Health. 2012;12:1062

8. Hodgson A et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001;95(5):477-80

9. Folaranmi TA et al. Clin Infect Dis. 2017;65(5):756-63

10. Simon MS et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):300-1

11. Nanduri S et al. MMWR. 2016;65(35):939-40

12. Russell JM et al. Int J STD AIDS. 1995;6(3):211-5

13. Taha MK et al. PloS One. 2016;11(5):e0154047

14. CDC. Enhanced Meningococcal Disease Surveillance Report. 2016

15. ECDC. Invasive meningococcal disease among men who have sex with men. 2013

16. Tully J et al. BMJ. 2006;332(7539):445-50

17. Harrison LH et al. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(3):193-9

18. Mandal S et al. Clin Infect Dis. 2013;57(3):344-8

19. Olea A et al. Emerg Infect Dis. 2017;23(7):1070-8

20. MMWR. 2011;60(3):72-6

21. Trotter CL et al. Lancet. 2004;364(9431):365-7

22. Bjune G et al. Lancet. 1991;338(8775):1093-6

23. Boslego J et al. Vaccine. 1995;13(9):821-9

24. Jackson C et al. Arch Dis Child. 2011;96(8):744-51

25. Swartley JS et al. PNAS. 1997;94(1):271-6

26. Law DK et al. J Clin Microbiol. 2006;44(8):2743-9

27. Soeters HM et al. Clin Infect Dis. 2017;64(8):1115-22

28. Oldfield NJ et al. Emerg Infect Dis. 2017;23(6):1009-11

29. MMWR. 2005;54(40):1023-5

30. Tseng HF et al. Pediatrics. 2017;139(1):e20162084

31. Abdelnour A et al. Vaccine. 2014;32(8):965-72

32. Flacco ME et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(4):461-72

33. Bexsero vaccine package insert

34. Menactra vaccine package insert

35. Burgerminister J. Vaccin Meningitec: un lot jugé dangereux pour la santé. 2016

36. Condomines A. Vaccin Meningitec: des composants dangereux repérés par une analyse accablante. LCI. 2016 Apr 5

37. Harris G. Panel Reviews New Vaccine That Could Be Controversial. NY Times. 2004 Oct 27

38. Adams DA et al. MMWR. 2017;64(53):1-143

39. Heron M et al. Natl Vital Stat Rep. 2009;57(14):1-134

40. Kochanek KD et al. Natl Vital Stat Rep. 2016;65(4):1-122

41. WHO Mortality Database

Глава 21

Туберкулез

Великая трагедия науки – убийство прекрасной гипотезы уродливым фактом.

Томас Хаксли

Миллиарды людей были привиты БЦЖ с 1921 года – больше, чем любой другой вакциной. Тем не менее БЦЖ является не менее спорной, чем любая другая вакцина. Ее эффективность обсуждается до сих пор и оценивается в различных испытаниях от 0 до 80 %.

Хотя БЦЖ считаются одними из самых безопасных вакцин, истинная статистика таких поствакцинальных осложнений, как БЦЖ-ит (лимфаденит) и БЦЖ-остеомиелит, неизвестна {1}. В обзоре БЦЖ, опубликованном в 2002 году, сообщается, что туберкулез вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis, но в вакцине содержится Mycobacterium bovis, которая вызывает туберкулез у коров.

Это потому, что Кальметт и Герен, именем которых названа вакцина, разрабатывали ее изначально для крупного рогатого скота, а не для людей.

Кальметт добавил в культуру бактерий желчь, чтобы они не слипались, и заметил, что через несколько месяцев бактерия стала менее вирулентной для морских свинок. Он продолжал ослаблять бактерию в присутствии желчи в течение 13 лет, меняя питательную среду каждые 2 недели.

Начиная с 1921 года БЦЖ начали делать также людям. В те времена бактерии невозможно было сохранить, не убивая, и их продолжали ослаблять по той же схеме и дальше вплоть до 1961 года, меняя субстрат каждые 2 недели.

С 1924 года БЦЖ начали распространять в лаборатории других стран, которые продолжали ослаблять бактерии с той же целью – предотвратить возвращение вирулентности, сохраняя действенность. Так в разных странах образовались дочерние штаммы БЦЖ, которые называются по месту лаборатории (БЦЖ Россия, Токио и т. д.).

В настоящее время штаммы БЦЖ приготавливаются из лиофилизированных (высушенных методом заморозки) запасов бактерии, которые ресуспендируют (добавляют обратно воду) перед вакцинацией. В большинстве вакцин 90–95 % бактерий мертвые, но в штамме БЦЖ Токио 25 % бактерий – живые. Важность пропорции живых бактерий в вакцине еще не изучалась. Например, компенсируют ли мертвые бактерии живых? Наука еще не знает ответа на этот вопрос.

То, что важно для ослабленной вакцины, – это наличие антигенов при отсутствии вирулентности. Но известно, что определенные штаммы БЦЖ потеряли антигены по сравнению с первоначальной бактерией. В эксперименте в Чехословакии поменяли штамм БЦЖ-Прага на БЦЖ-Россия. Частота диссеминированного туберкулеза, включая БЦЖ-остеит вследствие вакцинации, была выше у российского штамма.

В 1970-х годах была эпидемия БЦЖ-остеита в Швеции и в Финляндии, после чего Финляндия перешла на другой штамм, а Швеция отменила вакцинацию.

Изменились ли штаммы БЦЖ за это время? Безусловно. Важно ли это? Смотря кого спрашивать. Бактериолог будет удивлен, если БЦЖ значительно не изменилась за полвека выращивания в лаборатории. Для чиновника, планирующего вакцинировать миллионы младенцев, требуется больше информации. Существует ли самый эффективный штамм БЦЖ? Или самый безопасный? Различаются ли они? Ответы на эти вопросы, к сожалению, пока неизвестны. Автор пишет, что независимо от того, будет ли в будущем использоваться определенный штамм БЦЖ, его генетически измененная версия или совершенно новая вакцина, будем надеяться, что производители станут проводить клинические испытания вакцины, чтобы мы снова не остались с неопределенностью вакцинации миллионов младенцев каждый год без четкого понимания ее рисков и преимуществ {1}.

В обзоре 2011 года, опубликованном в журнале Lancet, сообщается, что 4 миллиарда людей были привиты БЦЖ с 1921 года. Более 90 % детей получают эту вакцину сегодня, однако это не особо повлияло на пандемию туберкулеза. Ко<