Гепатотропные средства: современное состояние проблемы

Гепатотропные средства: современное состояние проблемы

С. В. Оковитый¹, Д. С. Суханов², М. Г. Романцов²

¹Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6; ²ГБОУ ВПО "Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова", Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47

Аннотация

До настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности гепатотропных средств, что обусловлено крайне малым числом клинических исследований препаратов этой группы, отвечающих современным принципам доказательной медицины. В обзоре проанализированы и систематизированы сведения по клиническому применению лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Приведены состав отдельных препаратов, их фармакодинамика, фармакокинетика, принципы и особенности клинического применения, а также данные о проводившихся клинических исследованиях при той или иной патологии, о побочных эффектах.

Рассмотрены механизм действия и области применения нового оригинального гепатотропного препарата ремаксол. Представлены экспериментальные данные, демонстрирующие его способность уменьшать повреждение печени гепатотоксичными агентами, снижая выраженность углеводной, белковой и жировой дистрофии, активируя процессы регенерации органа. Клинические исследования продемонстрировали наиболее заметное действие ремаксола на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что наряду с его антиастеническим и антидепрессивным действием позволяет использовать препарат в качестве универсального гепатотропного средства при различных поражениях печени (вирусный гепатит С, токсические и лекарственные поражения печени) как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Ключевые слова: гепатотропиые средства, заболевания печени, ремаксол

HEPATOTROPIC MEDICINES: CURRENT STATUS

S.V. Okovity¹, D.S. Sukhanov², M.G. Romantsov²

¹ S.M. Kirov Military Medical Academy, St-Petersburg; ² I.I. Mechnikov North-west medical university, St-Petersburg

Limits of administration, efficacy and safety of hepatotropic drugs are not finally formulated yet because of lack of clinical trials which satisfy current principles of evidence-based medicine. The review analyses data on clinical use of drugs for which hepatotropic action is leading, prevalent or clinically independent; gives information on composition of some drugs, pharmacodynamics, pharmacokinetics, principles of clinical administration, side effects, clinical trials; outlines a mechanism of action and area of application of a new original hepatotropic drug remaxol. Experimental data are available on remaxol ability to reduce hepatic affection induced by hepatotoxic agents and severity of carbohydrate, protein and fat dystrophy, to activate regeneration of the liver. Clinical trials demonstrate remaxol efficacy in management of toxemia, cytolysis, cholestasis. The above effectiveness and its antiasthenic and antidepressive activity makes this drug a universal hepatotropic medicine effective in various hepatic diseases (viral hepatitis C, toxic and pharmacological damage) both in therapeutic and prophylactic schemes. Key words: hepatotropic medicines, hepatic diseases, remaxol

ГГТП — у-глутамилтранспептидаза
ЖБП — жировая болезнь печени
ОВГ — острый вирусный гепатит
ПКН — печеночно-клеточная недостаточность
ПЭ — печеночная энцефалопатия
РККИ — рандомизированные контролируемые клинические исследования
УДХК — урсодезоксихолевая кислота ХГВ — хронический вирусный гепатит В
ХГС — хронический вирусный гепатит С
ЦП — цирроз печени
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды
а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
IFN-y — интерферон гамма
NF-kB — ядерный фактор кВ

SAM — S-аденозил-L-метионин

Печень, являющаяся самой крупной железой организма человека, обладает колоссальной биологической активностью, играя ведущую роль как минимум в 11 важнейших биохимических процессах и принимая значимое участие еще в 60—70. С учетом этого становится очевидным, что повреждения органа, который вовлекается во многие патологические процессы, вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты.

В соответствии с современными принципами фармакотерапии заболеваний печени программа комплексной терапии такой патологии включает несколько основных направлений: 1) профилактическая терапия, призванная обеспечить первичную защиту печени от повреждения; 2) этио-тропная терапия, направленная на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма; 3) патогенетическая терапия, цель которой — адекватная фармакологическая коррекция универсальных мультифак-торных и разновременных звеньев патогенеза заболевания. Она может быть условно разделена на первичную и вторичную в зависимости от того, идет ли речь о самых начальных звеньях развития заболевания или о его дальнейшем про-грессировании. Нужно отметить, что при всей полиэтио-логичности повреждений печени определенное сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию; 4) симптоматическая терапия.

Основной целью при лечении болезней печени или их осложнений является устранение этиологических факторов и основных патогенетических механизмов заболевания, конечная цель — восстановление морфологической и функциональной полноценности печени пациента.

Среди лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний печени, можно выделить сравнительно небольшую группу лекарств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. В нашей стране традиционно их называли гепатопротекторами (от греч. hepatos — печень и лат. protectio — защита, покровительство). Предполагается, что действие этих препаратов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.

Однако в настоящее время термин "гепатопротекторы" не является исчерпывающе описывающим группу препаратов, входящих в нее. Так, истинное защитное действие на клетки печени оказывает фактически только силибинин в отношении узкого спектра токсичных веществ. У многих препаратов, входящих в эту группу, протективное свойство отсутствует. Кроме того, сложно представить, что более чем при 100 различных поражениях и заболеваниях печени гепатопротекторы могут оказывать при разной патологии одинаковый защитный эффект. Следует также отметить, что, несмотря на большое число научных исследований и многолетний клинический опыт использования гепатопро-текторов, границы применения препаратов этой группы до сих пор четко не очерчены в силу того, что многие из проводившихся клинических исследований не отвечают современным принципам доказательной медицины. По этой причине среди зарубежных коллег термин "гепатопротекторы" так и не нашел признания (впрочем, как и другие "органо-протекторы"). Возможно, более рационально говорить не о"гепатопротекторных", а о "гепатотропных" средствах, так как этот термин позволяет объединять в рамках одной фармакотерапевтической группы самые различные препараты, оказывающим то или иное влияние на печень [1—3].

Классификация гепатотропных средств [4]

 

1. Препараты растительного происхождения
1.1. Препараты расторопши

Монопрепараты
Легалон
Силимарин
Карсил
Силегон

Комбинированные препараты
Гепабене
Сибектан
Биеносилим

Все препараты расторопши содержат в своем составе флавоноид силимарин, представляющий собой смесь 3 основных изомеров: силибинина, силикристина и силидиани-на. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию.

Противовоспалительное действие силибинина обусловлено блокадой зависимой от а-фактора некроза опухоли (а-ФНО) активации ядерного фактора кВ (NF-kB), модулирующего синтез многих провоспалительных медиаторов и каспаз. Кроме того, силибинин блокирует фосфодиэстеразу что способствует замедлению распада цАМФ и, следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и уменьшает зависимую от Са²⁺ активацию фосфолипаз, повреждающих мембраны [4—6].

Антиоксидантный эффект силибинина обусловлен его фенольной структурой, что позволяет связывать высокоактивные формы и соединения кислорода и прерывать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), тем самым усиливая защиту печени при свободнорадикальном окислении [2, 7].

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции РНК-полимеразы I в клеточном ядре и активации транскрипции, повышении скорости синтеза РНК, а следовательно, и белка в клетках печени без влияния на измененные клетки, что исключает возможность опухолепролиферирую-щего действия [8].

 

1. Препараты растительного происхождения	1.1. Препараты расторопши 1.2. Препараты других растений
2. Препараты животного происхождения
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды
4. Препараты преимущественно детоксицирующего действия	4.1. Препараты преимущественно прямого детоксицирующего действия
		4.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсичных веществ
	4.2. Препараты преимущественно непрямого детоксицирующего действия	4.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов 4.2.3. Препараты, ускоряющие метаболизм токсичных веществ
5. Препараты разных групп

Силибинин при внутривенном введении способен блокировать специфические места связывания и транспортные системы одного из токсинов бледной поганки — а-амантина (ингибитора РНК-полимеразы II), что позволяет (по данным неконтролируемых и контролируемых исследований) значимо снизить летальность отравленных больных [5].

Показаниями к применению силимарина служат заболевания печени с клиническими и биохимическими признаками активности. В нескольких небольших рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКП) при острых вирусных гепатитах (ОВГ) А или В показана способность силимарина быстрее купировать явления цитолиза (по уровню аланинаминотрансферазы и аспартатаминотранс-феразы, снижать уровень билирубина и сокращать длительность пребывания больных в стационаре по сравнению с использованием плацебо [9]. Однако в ряде работ этот эффект не был подтвержден. При ОВГ С силимарин практически не изучался.

Эффективность силимарина при хроническом вирусном гепатите С (ХВГ С) не подтверждена в крупных РКП, но в некоторых исследованиях показаны антицитолитическая активность препарата и его влияние на пигментный обмен в печени. В 2007 г. в небольшом исследовании у больных ХВГ С, ранее He ответивших на противовирусную терапию, при применении силибинина внутривенно вместе с пегилированным интерфероном и рибавирином (в стандартных дозах) было выявлено достоверное снижение или исчезновение вирусной нагрузки [10]. При хроническом вирусном гепатите В (ХВГ В) силимарин почти не изучался.

При циррозе печени (ЦП) силимарин был изучен в нескольких клинических исследованиях. Прием препарата в течение 6 мес — 3,5 лет снижает уровень трасаминаз и маркеров фиброза печени в сыворотке крови, однако влияние на 2- и 4-летнюю выживаемость больных ЦП оказалось неочевидным. Особую осторожность следует соблюдать у больных с выраженным холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться.

Экстракты расторопши входят в состав ряда комбинированных препаратов. Так, сибектан, в состав которого входят экстракты из расторопши, пижмы, березы и зверобоя, оказывает гепатотропное, желчегонное, спазмолитическое, противовоспалительное действие и применяется в основном при хронических поражениях печени. Сходными свойствами обладает гепабене, который состоит из экстрактов расторопши и дымянки аптечной (оказывающей спазмолитическое действие). Биеносилим, помимо силимарина, содержит биен — комплекс этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот, получаемых из липидов мицеллярного гриба Ento-mophthora virulenta. Препарат применяется при хронических гепатитах, ЦП и алкогольных поражениях печени.

Новым подходом в использовании препаратов расторопши стало создание силибинин-фосфолипидного комплекса с витамином Е (комплекс SPV). В небольшом исследовании было показано, что у больных с ХВГ С или жировой болезнью печени (ЖБП) применение препарата снижает уровень трансаминаз, у-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Кроме того, снижаются уровни у-интерферона (IFN-y), а-ФНО и интерлейкина-6 в сыворотке крови [11].

Препараты других растений

Лив. 52
Экстракт листьев артишока (хофитол)
Дипана
Масло семян тыквы (тыквеол)
Ропрен

Экстракт листьев артишока (хофитол) основное гепатопротекторное действие оказывает за счет наличия в препарате фенолокислот (кофейной, хлорогеновой и др.),
флавоноидов и сесквитерперлактона. Данные компоненты препарата обладают заметной антиоксидантной активностью, благодаря чему хофитол эффективен при поражениях печени, сопровождающихся усилением липопероксидации (вирусные поражения печени, интоксикации гепатотропны-ми ядами, включая алкоголь). Восстановление активности оксидоредуктаз также способствует поддержанию клеточного дыхания и снижению выраженности процессов ПОЛ. Экстракт листьев артишока влияет на функциональную активность клеток печени, стимулирует выработку ферментов, повышает антитоксическую функцию органа. По гепатопротекторному эффекту препарат сопоставим с сили-бинином [5].

Желчегонное действие препарата в первую очередь обусловлено наличием в его составе цинарина, который действует преимущественно как холагога (увеличивает продукцию желчи) и в меньшей степени как холеретик (повышает текучесть желчи) и холекинетик (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). Описано гиполипидемическое, гипоазотемическое и диуретическое действие экстракта листьев артишока [12].

Лив.52 содержит ряд лекарственных растений, используемых в народной медицине. Имеются данные, что он защищает паренхиму печени от токсичных веществ (за счет индукции цитохрома Р-450 и ацетальдегиддегидрогеназы), оказывает некоторое антиоксидантное действие (вследствие увеличения уровня клеточных токоферолов), нормализует активность №+/К+-АТФазы и уменьшает количество гепато-токсичного лизолейцина. При алкогольной ЖБП в гепатоци-тах под влиянием препарата повышается экспрессия рецепторов PPAR-y и подавляется вызванное этанолом увеличение уровня а-ФНО [13].

Анализ применения лив. 52 у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об эффективности препарата (по влиянию на суррогатные критерии оценки эффективности терапии) при моторной дискинезии желчевыводящих путей, острых и хронических гепатитах, включая ЦП (в этом случае длительность курса не менее 6 мес). Данных о влиянии препарата на выживаемость пациентов с различными поражениями органа или другие клинические исходы пока не получено [14, 15].

Другим препаратом, содержащим ряд растительных компонентов, является Дипана. Входящий в его состав комплекс биологически активных веществ оказывает гепатотропное, желчегонное, спазмолитическое действие. Предполагается, что препарат может использоваться при самой различной патологии печени, однако пока нет достаточных клинических данных, позволяющих судить о его эффективности и безопасности.

Гепатозащитное действие масла семян тыквы (тыквеол) определяется входящими в его состав полиненасыщенными и ненасыщенными жирными кислотами, эссенциальными фосфолипидами, токоферолами, каротиноидами, стеролами, фитостеринами, эфирными маслами, витаминами [4]. Препарат используют при хронических заболеваниях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, однако полноценных клинических исследований не проводилось.

Недавно на рынок выведен препарат ропрен, получаемый из хвои сосны и содержащий концентрат полипренолов. Предполагается, что в организме экзогенные полипренолы участвуют в синтезе долихолов (принимающих участие в образовании гликопротеинов), холестерина и коэнзима Q. Место препарата в клинической практике уточняется.

Препараты разных групп

УДХК (урсосан)

Кислота липоевая (тиоктацид)

УДХК — гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота — 7Р-эпимер хенодеоксихолевой кислоты. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, предупреждая их токсическое влияние на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, оказывают действие на экспрессию антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, уменьшает опосредованную холестазом иммуносупрессию. Определенное значение придается антиоксидантному и холеретическому действию УДХК [41].

Назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом. Препарат применяют при остром гепатите В и хронических гепатитах (ХГВ, ХГС, аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени. Пока не получено убедительных данных о высокой эффективности УДХК при ЖБП [42]. При первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации органа) эффективность УДХК оказалась недостаточной (по данным 16 РКП), хотя и было показано уменьшение уровня билирубина, выраженности асцита и желтухи. Не доказано влияние препарата на летальность при этом заболевании; не изменялись гистологическая картина и портальное давление, практически не снижались интенсивность зуда и утомляемость [43].

При ХГВ и ХГС препарат способен значительно уменьшать уровень трансаминаз без значимого влияния на вирусную нагрузку, а к концу курса лечения показано снижение индекса гистологической активности (по Кноделю). Однако пока не сформировано окончательное мнение, способна ли УДХК влиять на такие клинические исходы, как риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, печеночной недостаточности и смертность вследствие заболевания печени [44].

УДХК является единственным препаратом, способным при первичном склерозирующем холангите не только снижать уровни ЩФ и ГГТП, но и приостанавливать гистологическое прогрессирование заболевания (дозы препарата 20—25 мг/кг). В низких (до 10 мг/кг) и средних (13—15 мг/ кг) дозах УДХК хотя и улучшает биохимические показатели печени, но не влияет на клинические проявления заболевания, гистологическую картину и выживаемость [45].

а-Липоевая кислота (липамид, тиоктацид) является ко-ферментом, участвующим в окислительном декарбоксили-ровании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обмена, оказывает липотропное действие. У препарата выявлена заметная антиоксидантная активность.

а-Липоевую кислоту применяют при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражениях и ЦП, отравлениях токсином бледной поганки [4].

Таким образом, применение гепатотропных средств при поражениях печени различной этиологии обоснованно с точки зрения патогенеза данной патологии, однако нуждается в дополнительных доказательствах клинической эффективности. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов, даже при значительном поражении паренхимы печени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. Wetzlar: Springer; 2006.
2. Muriel P., Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases. J. Appl. Toxicol. 2008; 28: 93—103.
3. Schmidt R. Hepatic organ protection: from basic science to clinical practice. Wld J. Gastroenterol. 2010; 16: 6044—6045.
4. Оковитый С. В., Безбородкииа Н. Н., Улейчик С. Г., Шуле-нин С. Н. Гепатопротекторы. М: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
5. Chien C. F., Wu Y. Т., Tsai T. H. Biological analysis of herbal medicines used for the treatment of liver diseases. Biomed. Chromatogr. 2011; 25: 21—38.
6. Sun B., Karin M. NF-kappaB signaling, liver disease and hepatoprotective agents. Oncogene 2008; 27: 6228—6244.
7. DhimanR. K., Chawla Y. K. Herbal medicines for liver diseases. Dig. Dis. Sci. 2005; 50: 1807—1812.
8. Post-White J., Ladas E. J., Kelly K. M. Advances in the use of milk thistle (Silybum marianum). Integr. Cancer Ther. 2007; 6: 104—109.
9. Negi A. S., Kumar J. K., Luqman S. et al. Recent advances in plant hepato-protectives: a chemical and biological proile of some important leads. Med. Res. Rev. 2008; 28: 746—772.
10. Verma S., Thuluvath P. J. Complementary and alternative medicine in hepatology: review of the evidence of efi cacy. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 408—416.
11. Falaska K., Ucciferri C., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection. J. Med. Virol. 2008; 80: 1900—1906.
12. Pittler M. H., Thompson C. J., Ernst E. Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst. Rev. 2002; Issue 3: Art. № CD003335. DOI:10.1002/14651858.CD003335.
13. Mitra S. K., Varma S. R,., Godavarti A., Nandakumar K. S. Liv.52 regulates ethanol induced PPARgamma and TNF alpha expression in HepG2 cells. Mol. Cell. Biochem. 2008; 315: 9—15.
14. Huseini H. F., Alavian S. M., Heshmat R. et al. The efficacy of Liv-52 on liver cirrhotic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled irst approach. Phytomedicine 2005; 12: 619—624.
15. Kolhapure S. A., Mitra S. K. Meta-analysis of phase III clinical trials in evaluation of eficacy and safety of Liv-52 in infective hepatitis. Med. Update 2004; 12: 51—61.
16. Иваичеикова P. А., Гацеико В. П., Атъкова Е. Р. Энтеросан и гепатосан в лечении диспепсии при хронических заболеваниях желчевыводящих путей. Поликлиника 2009; 2: 48—50.
17. Ушкалова Е. А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека 2003; 10: 40—46.
18. Ивашкин В. Т. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих врачей. M.: Литтера; 2003.
19. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека 2007; 13: 14—18.
20. Asl M. N., Hosseinzadeh H. Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and its bioactive compounds. Phytother. Res. 2008;22: 709—724.
21. OrientH., Hansen B. E., Willems M. et al. Biochemical and histological effects of 26 weeks of glycyrrhizin treatment in chronic hepatitis C: a randomized phase II trial. J. Hepatol. 2006; 45: 539—546.
22. Shiraki K., Takei Y. General therapy of type C chronic hepatitis: efi-cacy and limitation of hepatoprotective agents. Nippon Naika Gakkai Zasshi 2008; 97: 28—35.
23. Rossum T. G. van, Vulto A. G., de Man R. A. et al. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. Aliment.Pharmacol. Ther. 1998; 12: 199—205.
24. Надинская M. Ю. Печеночная энцефалопатия. В кн.: Ивашкин В. Т. (ред.). Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. М: Изд. дом "М-Вести"; 2005. 278—290.
25. Morgan M. Y., Blei A., Grungreiff K. et al. The treatment of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 2007; 22: 389—405.
26. Foster K. J., Lin S., Turck C. J. Current and emerging strategies for treating hepatic encephalopathy. Crit. Care Nurs. Clin. N. Am. 2010; 22: 341—350.
27. Als-Nielsen B., Gluud L. L., Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; Art. № CD003044. DOI: 10.1002/14651858.CD003044.pub2.
28. Mato J. M., Martinez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann. Rev. Nutr. 2008; 28: 273—293.
29. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of gestation cholestasis. Br. J. Obstetr. Gynaecol. 2004; 111: 17—21.
30. Подымова С. Д. Возможности клинического использования аде-метионина у больных с заболеваниями печени. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2010; 3: 17—24.
31. Osna N. A. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1 -induced liver injury. Wld J. Gastroenterol. 2010; 16: 1366—1376.
32. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; Art. № CD002235.DOI: 10.1002/14651858.CD002235.pub2.
33. Samara K., Liu C., Soldevila-Pico C. et al. Betaine resolves severe alcohol-induced hepatitis and steatosis following liver transplantation. Dig. Dis. Sci. 2006; 51: 1226—1229.
34. Суханов Д. С, Виноградова Т. И., Заболотных Н. В. и др. Влияние сукцинатсодержащих препаратов на процессы репаратив-ной регенерации в эксперименте. Хирургия 2011; 1: 56—60.
35. Оковитый С. В., Гайворонская В. В., Куликов А. Н., Шуле-нин С. Н. Клиническая фармакология антигипоксантов. В кн.: Избранные лекции по клинической фармакологии. М: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 484—539.
36. Correa P. R, Kruglov E. A., Thompson-M. et al. Succinate is a para-crine signal for liver damage. J. Hepatol. 2007; 47: 262—269.
37. Сологуб Т. В., Горячева Л. Г., Суханов Д. С. и др. Гепатопротек-тивная активность ремаксола при хронических поражениях печени (материалы многоцентрового рандомизированного плаце-бо-контролируемого исследования). Клин. мед. 2010; 1: 62—66.
38. Шилов В. В., Васильев С. А., Шикалова И. А., Батоцыренов Б. В. Особенности фармакологической коррекции токсической гепа-топатии при тяжелых формах острых отравлений алкоголем на фоне длительного злоупотребления ("запоев"). Рус. мед. журн. 2010; 18: 1141—1144.
39. Суханов Д. С, Виноградова Т. И., Заболотных Н. В. и др. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и химиотер. 2011; 56 (1—2).
40. Bru C., Caballeria L., Caballeria J. et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients - results of a randomized double-blind, placebo-control trial. J. Hepatol. 1998; 28: 54—60.
41. Ткач С. M. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоровье Украины 2009; 1: 7—10.
42. Orlando R., Azzalini L., Orando S., Lirussi F. Bile acids for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; Art. № CD005160.DOI: 110.1002/14651858. CD005160. pub2.
43. Gong Y., HuangZ. B., ChristensenE., GluudC. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; Art. № CD000551. DOI: 10.1002/14651858.CD000551.pub2.
44. Chen W., Liu J., Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; Art. № CD003181. DOI: 10.1002/14651858. CD003181.pub2.
45. Poropat G., Giljaca V., Stimac D., Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; Art. № CD003626. DOI: 10.1002/14651858.CD003626.pub2.

Сведения об авторах
Суханов Дмитрий Сергеевич — канд. мед. наук, ассистент каф. фтизиопульмонологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Романцов Михаил Григорьевич — д-р мед. наук, проф., каф. инфекционных болезней СЗГМУ им. И. И. Мечникова

 

Гепатотропные средства: современное состояние проблемы

С. В. Оковитый¹, Д. С. Суханов², М. Г. Романцов²

¹Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6; ²ГБОУ ВПО "Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова", Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47

Аннотация

До настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности гепатотропных средств, что обусловлено крайне малым числом клинических исследований препаратов этой группы, отвечающих современным принципам доказательной медицины. В обзоре проанализированы и систематизированы сведения по клиническому применению лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Приведены состав отдельных препаратов, их фармакодинамика, фармакокинетика, принципы и особенности клинического применения, а также данные о проводившихся клинических исследованиях при той или иной патологии, о побочных эффектах.

Рассмотрены механизм действия и области применения нового оригинального гепатотропного препарата ремаксол. Представлены экспериментальные данные, демонстрирующие его способность уменьшать повреждение печени гепатотоксичными агентами, снижая выраженность углеводной, белковой и жировой дистрофии, активируя процессы регенерации органа. Клинические исследования продемонстрировали наиболее заметное действие ремаксола на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что наряду с его антиастеническим и антидепрессивным действием позволяет использовать препарат в качестве универсального гепатотропного средства при различных поражениях печени (вирусный гепатит С, токсические и лекарственные поражения печени) как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Ключевые слова: гепатотропиые средства, заболевания печени, ремаксол

HEPATOTROPIC MEDICINES: CURRENT STATUS

S.V. Okovity¹, D.S. Sukhanov², M.G. Romantsov²

¹ S.M. Kirov Military Medical Academy, St-Petersburg; ² I.I. Mechnikov North-west medical university, St-Petersburg

Limits of administration, efficacy and safety of hepatotropic drugs are not finally formulated yet because of lack of clinical trials which satisfy current principles of evidence-based medicine. The review analyses data on clinical use of drugs for which hepatotropic action is leading, prevalent or clinically independent; gives information on composition of some drugs, pharmacodynamics, pharmacokinetics, principles of clinical administration, side effects, clinical trials; outlines a mechanism of action and area of application of a new original hepatotropic drug remaxol. Experimental data are available on remaxol ability to reduce hepatic affection induced by hepatotoxic agents and severity of carbohydrate, protein and fat dystrophy, to activate regeneration of the liver. Clinical trials demonstrate remaxol efficacy in management of toxemia, cytolysis, cholestasis. The above effectiveness and its antiasthenic and antidepressive activity makes this drug a universal hepatotropic medicine effective in various hepatic diseases (viral hepatitis C, toxic and pharmacological damage) both in therapeutic and prophylactic schemes. Key words: hepatotropic medicines, hepatic diseases, remaxol

ГГТП — у-глутамилтранспептидаза
ЖБП — жировая болезнь печени
ОВГ — острый вирусный гепатит
ПКН — печеночно-клеточная недостаточность
ПЭ — печеночная энцефалопатия
РККИ — рандомизированные контролируемые клинические исследования
УДХК — урсодезоксихолевая кислота ХГВ — хронический вирусный гепатит В
ХГС — хронический вирусный гепатит С
ЦП — цирроз печени
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды
а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
IFN-y — интерферон гамма
NF-kB — ядерный фактор кВ

SAM — S-аденозил-L-метионин

Печень, являющаяся самой крупной железой организма человека, обладает колоссальной биологической активностью, играя ведущую роль как минимум в 11 важнейших биохимических процессах и принимая значимое участие еще в 60—70. С учетом этого становится очевидным, что повреждения органа, который вовлекается во многие патологические процессы, вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты.

В соответствии с современными принципами фармакотерапии заболеваний печени программа комплексной терапии такой патологии включает несколько основных направлений: 1) профилактическая терапия, призванная обеспечить первичную защиту печени от повреждения; 2) этио-тропная терапия, направленная на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма; 3) патогенетическая терапия, цель которой — адекватная фармакологическая коррекция универсальных мультифак-торных и разновременных звеньев патогенеза заболевания. Она может быть условно разделена на первичную и вторичную в зависимости от того, идет ли речь о самых начальных звеньях развития заболевания или о его дальнейшем про-грессировании. Нужно отметить, что при всей полиэтио-логичности повреждений печени определенное сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию; 4) симптоматическая терапия.

Основной целью при лечении болезней печени или их осложнений является устранение этиологических факторов и основных патогенетических механизмов заболевания, конечная цель — восстановление морфологической и функциональной полноценности печени пациента.

Среди лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний печени, можно выделить сравнительно небольшую группу лекарств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. В нашей стране традиционно их называли гепатопротекторами (от греч. hepatos — печень и лат. protectio — защита, покровительство). Предполагается, что действие этих препаратов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к воздействию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.

Однако в настоящее время термин "гепатопротекторы" не является исчерпывающе описывающим группу препаратов, входящих в нее. Так, истинное защитное действие на клетки печени оказывает фактически только силибинин в отношении узкого спектра токсичных веществ. У многих препаратов, входящих в эту группу, протективное свойство отсутствует. Кроме того, сложно представить, что более чем при 100 различных поражениях и заболеваниях печени гепатопротекторы могут оказывать при разной патологии одинаковый защитный эффект. Следует также отметить, что, несмотря на большое число научных исследований и многолетний клинический опыт использования гепатопро-текторов, границы применения препаратов этой группы до сих пор четко не очерчены в силу того, что многие из проводившихся клинических исследований не отвечают современным принципам доказательной медицины. По этой причине среди зарубежных коллег термин "гепатопротекторы" так и не нашел признания (впрочем, как и другие "органо-протекторы"). Возможно, более рационально говорить не о"гепатопротекторных", а о "гепатотропных" средствах, так как этот термин позволяет объединять в рамках одной фармакотерапевтической группы самые различные препараты, оказывающим то или иное влияние на печень [1—3].

Классификация гепатотропных средств [4]

 

1. Препараты растительного происхождения
1.1. Препараты расторопши

Монопрепараты
Легалон
Силимарин
Карсил
Силегон

Комбинированные препараты
Гепабене
Сибектан
Биеносилим

Все препараты расторопши содержат в своем составе флавоноид силимарин, представляющий собой смесь 3 основных изомеров: силибинина, силикристина и силидиани-на. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию.

Противовоспалительное действие силибинина обусловлено блокадой зависимой от а-фактора некроза опухоли (а-ФНО) активации ядерного фактора кВ (NF-kB), модулирующего синтез многих провоспалительных медиаторов и каспаз. Кроме того, силибинин блокирует фосфодиэстеразу что способствует замедлению распада цАМФ и, следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и уменьшает зависимую от Са²⁺ активацию фосфолипаз, повреждающих мембраны [4—6].

Антиоксидантный эффект силибинина обусловлен его фенольной структурой, что позволяет связывать высокоактивные формы и соединения кислорода и прерывать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), тем самым усиливая защиту печени при свободнорадикальном окислении [2, 7].

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции РНК-полимеразы I в клеточном ядре и активации транскрипции, повышении скорости синтеза РНК, а следовательно, и белка в клетках печени без влияния на измененные клетки, что исключает возможность опухолепролиферирую-щего действия [8].

 

1. Препараты растительного происхождения	1.1. Препараты расторопши 1.2. Препараты других растений
2. Препараты животного происхождения
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды
4. Препараты преимущественно детоксицирующего действия	4.1. Препараты преимущественно прямого детоксицирующего действия
		4.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсичных веществ
	4.2. Препараты преимущественно непрямого детоксицирующего действия	4.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов 4.2.3. Препараты, ускоряющие метаболизм токсичных веществ
5. Препараты разных групп

Силибинин при внутривенном введении способен блокировать специфические места связывания и транспортные системы одного из токсинов бледной поганки — а-амантина (ингибитора РНК-полимеразы II), что позволяет (по данным неконтролируемых и контролируемых исследований) значимо снизить летальность отравленных больных [5].

Показаниями к применению силимарина служат заболевания печени с клиническими и биохимическими признаками активности. В нескольких небольших рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКП) при острых вирусных гепатитах (ОВГ) А или В показана способность силимарина быстрее купировать явления цитолиза (по уровню аланинаминотрансферазы и аспартатаминотранс-феразы, снижать уровень билирубина и сокращать длительность пребывания больных в стационаре по сравнению с использованием плацебо [9]. Однако в ряде работ этот эффект не был подтвержден. При ОВГ С силимарин практически не изучался.

Эффективность силимарина при хроническом вирусном гепатите С (ХВГ С) не подтверждена в крупных РКП, но в некоторых исследованиях показаны антицитолитическая активность препарата и его влияние на пигментный обмен в печени. В 2007 г. в небольшом исследовании у больных ХВГ С, ранее He ответивших на противовирусную терапию, при применении силибинина внутривенно вместе с пегилированным интерфероном и рибавирином (в стандартных дозах) было выявлено достоверное снижение или исчезновение вирусной нагрузки [10]. При хроническом вирусном гепатите В (ХВГ