Патология обмена гемоглобина

Плазма крови

· Вода – 89-90%

· Сухое в-во 10-11%

o Низкомолекулярные соединения 2,5-3,5%

§ Соединения неорганической природы

· Анионы

· Катионы

§ Соединения органической природы

· Азотсодержащие соединения

o Аммиак

o Мочевина

o Полипептиды

o Животные гликаны (?)

o Биллирубин

· Соединения, не содержащие азота

o Белки 6,5-8,5%

 

БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

 

Наибольшее значение имеет ГЕМОГЛОБИН

По своей химической природе представляет собой сложный белок из группы гемаглютинидов (?????), имеющий четвертичную структуру

Белковая часть молекулы представлена глобином, он состоит из 4 протомеров (2α и 2β цепи), причем в гемоглобине А1 белковая часть состоит из 2-х пар идентичный протомеров

Небелковой группировкой является гем

В состав молекулы гемоглобина входит 4 полипептидные цепи, каждая из которых содержит гем, т.е. 4 гема по одному на каждую полипептидную цепь

 

У любого взрослого человека существует несколько изоформ гемоглобина, из 3, но есть и люди, которые имеют мутантные формы гемоглобина (сотни разнообразных)

 

Гемоглобин А1

В его структуре 2α и 2β цепи, кол-во его составляет 90-96% всего гемоглобина

Гемоглобин А2

В его структуре 2α и 2 d (дельта) цепи, составляет 2-3% от всего гемоглобина

Гемоглобин F   

2 a -цепи + 2 g-цепи; менее 1% всего гемоглобина

 

α цепи состоят из 141 АК-ого остатка

β цепи состоят из 146 АК-ого остатка

Mr = 65400 Да (молекулярная масса)

 

В каждом эритроците в норме содержится примерно 300 млн молекул гемоглобина

Нормальное содержание гемоглобина в крови взрослого человека:

Мужчины 135-180гр/л

Женщины 120-150гр/л

В состав каждой полипептидной цепи входит 1 гем

Структура гема:

 

Основа – порфириновое ядро, в боковых цепях имеется 2 винильных остатка, 4 метильных и 2 остатка пропионовой к-ты

 

Атом железа, за счет своих валентных связей соединяется с атомами азота пиррольных колец, 2 координационных связи (пунктир) связывают железо еще с 2-мя другими гетератами (??) азота пиррольных колец (ядер)

 

3-я координационная связь обеспечивает связывание с азотом гистидина

4-ая – для связывания молекулы О2

(«это полипептидные цепи» - не знаю, о чем он говорит)

 

Биологическая роль

1. транспорт кислорода к тканям,

2. транспорт углекислого газа

3. гемоглобиновый буфер (основная буферная емкость).

 

Атом железа в составе гемоглобина, карбгемоглобина (несущий СО2), карбоксигемоглобина (связан с СО) - всегда 2-валентный

Но оно может окисляться до 3-валентного состояния под действием окислителей – метгемоглобин

 

Метгемоглобин – не может выполнять транспортную ф-ию, т.е. он не участвует в транспорте О2, в норме у взрослого – не превышает 1%, у детей – до 4%

Предел выносливости – 20% метгемоглобина,

при малейшем повышении (метгемоглобинемия) развивается тяжелейшая гипоксия

 

Синтез гемоглобина происходит в к-ках красного костного мозга

 

В геноме человека имеются гены для каждой из полипептидных цепей гемоглобина, в соответствие с этим синтез каждой цепи ___ экспрессии соответствующего гема, молекулы гема встраиваются в синтезированную на рибосому полипептидную цепь в ходе посттрансляционного прцессинга

 

 

Исходными субстратами для синтеза гема служат2 соединения:

· сукцинилКоА

· глицин

 

Под действием фермента аминолевулинатсинтаза происходит р-ия конденсации сукинилКоА с глицином и образуется аминолевулинат, затем 2 молекулы аминолевылиновой к-ты конденсируются с образованием протопорфириногена (имеет пиррольное ядро), в ходе нескольких р-ии происходит образование протопорфирина 9, на заключительном этапе он с помощью фермента перрохилатазы (????) включает ион железа, образуется гем, затем гем связывается с полипептидной цепью

 

Ежесуточный синтез гемоглобина (взрослый человек) – 6-7 г в сутки

 

В организме очень сложная система регуляции синтеза гема

Синтез гема и полипептидных цепей идет только в присутствии гема, если его нет, то активируется ингибитор инициации синтеза полипептидных цепей – глобина

 

Во-вторых, важную роль в регуляции играет 1-ый регуляторный фермент аминолевулинатсинтетаза

 

Избыток гема тормозит активность данного фермента по принципу отрицательной обратной связи, т.е. гем является модулятором, который связывается с аллостерическим центром данного фермента, регулируя его активность

Кроме того, избыток гема непосредственно угнетает синтез этого фермента

Более того, активность фермента ингибируется также гемоглобином – по принципу отрицательной обратной связи

 

Распад гемоглобина

Продолжительность действия эритроцита 110-120 суток

Основное место гибели эритроцитов – клетки ретикуло-эндотелиальной системы, основная масса которых сосредоточена в селезенке – «кладбище эритроцитов»

В к-ках ретикуло-эндотелиальной системы происходит распад основной массы гемоглобина,

Причем вначале происходит распад гемоглобина на гем и глобин, далее глобин расщепляется до отдельных свободных АК, которые используется затем организмом для своих нужд

Распад гема - микросомальные фракции ретикуло-эндотелиальных к-к под воздействием сложной системы – гем-оксигеназа, гем превращается зеленый пигмент биливердин, при этом отщепляется СО, высвобождается 3-х валентное Fe, и в ходе р-ии используется О2 и восстановленный НАДФ, далее биливердин под действием биливердинредуктазы (кофактор – восстановленный НАДФ) восстанавливается до билирубина – красно-коричневый пигмент

 

В сутки билирубина образуется примерно 250-350 мг

Образовавшийся билирубин токсичен, а также он гидрофобный

Из к-к ретикуло-эндотелиальной системы он поступает в кровь, взаимодействует с альбумином плазмы крови, и в виде комплекса с этим белком транспортируется в печень для обезвреживания 

 

В мембране гепатоцитов имеется специальный белок – лигандин, этот белок обладает большим сродством к билирубину, поэтому в печеночных синусах происходит передача билирубина с альбумина на лигантин, и билирубин передается внутрь гепатоцита, там он обезвреживается путем конъюгации, т.е. к каждой молекуле билирубина последовательно присоединяется 2 остатка глюкуроновой к-ты, вначале образуется моноглюкуронид билирубина, а затем диглюкуронид билирубина

 

Ферменты, катализирующие эти р-ии, называют УДФ-глюкоронилтрансферазы

диглюкуронид билирубина значительно менее токсичен, а также растворим в воде – гидрофильное соединение

  Обезвреженный билирубин секретируется далее в желчь и в физиологических условиях практически весь находится в конъюгированной форме (в форме диглюкуронид билирубина)

Далее вместе с желчью поступает в кишечник, где подвергается действию ферментов микрофлоры кишечника, под ее действием от диглюкуронид билирубина отщепляются остатки глюкуроновой к-ты с образованием мезопириногена

мезобилиноген – промежуточный продукт, часть его улавливается печенью, где расщепляется до моно и дипирола, а часть с участием микроорганизмов восстанавливается и превращается в бесцветные тетрапиррольные соединения – стеркобилиноген

Часть этих соединений может всасываться в толстой и тонкой кишке и поступать в печень, основная масса – выбрасывается с фекалиями

 

Часть бесцветных стеркобилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры может окисляться в окрашенные стерклиберины (?)

Кроме того стеркобилиногены окисляются под действием О2 воздуха, после того как удаляются с фекалиями и обеспечивают окраску каловых масс.

Небольшое кол-во стеркобилиногенов особенно у людей, страдающих запорами, через ____ вены всасывается и в последующем может выводится почками, т.е. удаляется с мочой

Их принято называть уробилиногены, хотя, по идее, этостеркобилиногены, и именно они обеспечивают окраску мочи

 

С каловыми массами выводится до 300 г

Не более 4 мг – с мочой

 

Гемоглобинозы

Патологические состояния, связанные с нарушением синтеза полипептидной цепи гемоглобина

Они включают в себя нарушение ф-ии гемоглобина, обусловленные аномалиями структуры белковой части

 

Причем их принято разделять на

· талассемии

·  гемоглобинопатии

 

Талассемии вызваны нарушениями синтеза той или иной полипептидной цепи, т.е. когда возникает

· α-талассемия

o анемия

o внутрисудистый гемолиз

· β- талассемия

o анемия

Гемоглобинопатии – вызваны нарушениями структуры той или иной полипептидной цепи, причем они сопровождаются нарушением ф-ии молекулы гемоглобина

· серповидно-клеточная анемия

При этой патологии в 6 положении β-цепи гемоглобина остаток глутамата (гидрофильная АК) заменяется на валин (гидрофобная АК), это приводит к появлению у молекулы гемоглобина А липкого конца, за счет которого соседние молекулы гемоглобина в дезоксигенированном состоянии образуют надмолекулярные агрегаты внутри эритроциты – причем эритроцит принимает форму серпа – эритроциты не способны переносить О2 и быстро разрушаются

Порфирии

· врожденные

· приобретенные дефекты синтеза гема

при этом в крови накапливаются продукты неполного синтеза гема, которые выходят с мочой

Характер ___ промежуточных продуктов синтеза определяется, прежде всего, дефектом конкретного фермента, участвующего в синтезе гема, известно много вариантов

 

При некоторых накапливающимися продуктами являются нейротоксинами, поэтому для многих порфирий характерны нарушения со стороны ЦНС

Моча имеет непривычную окраску – иногда темную, но чаще окрашена в красный цвет

 

В целом ряде случаев при накоплении порфиринов в коже чувствительность ___ развиваются фотодерматиты

 

Порфирии в камерах, и в частности в зубах накапливаются продукты флюоресцирующие в УФ – лучах

 

Также могут быть вторичными или приобретенными

Они вызваны попаданием в организм ксенобиотиков, которые блокируют работу ферментов, участвующих в синтезе гема. Наиболее часто: соли свинца и некоторых других металлов

 

Гипербилирубинемии   

 В крови человека постоянно присутствует некоторое кол-во билирубина, причем в крови присутствует 2 фракции билирубина

1. свободный билирубин, который переноситься в комплексе с альбумином – 75%

2. связанный билирубин (диглюкуронид билирубина) – растворен в водной фазе плазмы крови, поступает за счет всасывания из желчевыводящих путей – 25%

 

Общее содержание билирубина – 1,7-20,5 мкмоль/л

диглюкуронид билирубина – называют прямой билирубин – будучи растворенным в плазме крови он дает с диазореактивом Эрлиха прямую реакцию

свободный билирубин - непрямой - он адсорбирован на альбумине, и чтобы прореагировал с диазореактивом Эрлиха нужно освободиться отбелка, для этого добавляют спирт

 

при патологии содержание билирубирубина в плазме крови моет возрастать, т.е. развивается состояние – гипербилирубинемия

 

верхняя граница нормы 20,5 мкмоль/л - при концентрации выше 30 ммоль/л – развивается ЖЕЛТУХА

· окрашивание склеры глаза

· окрашивание ПР

Три варианта желтух

· гемолитическая

· обтурационная

· паренхиматозная

Причиной развития гемолитической желтухи является усиленный распад эритроцитов, т.е. усиленный гемолиз, при этом в крови возрастает концентрация свободного (непрямого) билирубина, но гепатоциты не справляются с его обезвреживанием,

При этом варианте желтухи билирубин в моче отсутствует, дело в том, что билирубин адсорбирован на альбумине и не проходит через почечный фильтр

Часто возникает при приеме лекарств, при употреблении некоторых продуктов

 

Причиной развития обтурационной желтухи (механической желтухи) – нарушение оттока желчи из желчевыводящих путей, в результате их закупорки (обтаруции) камнем или опухолью

При задержке желчи конъюгированный (прямой) билирубин начинает поступать в кровь, где концентрация его резко возрастает à это соединение хорошо растворимо и легко проникает через почечный фильтр, поэтому его обнаруживают в моче (цвет пива – очень темная)

Фекалии у таких больных – цвета белой глины – не имеют окраски (если полная обтюрация каналов)

 

При патологии печени (гепатите, отравление гемато-токсическими ядами) развивается печеночная (паренхиматозная) желтуха

 

При патологии печени снижается ее способность захватывать циркулирующий в крови свободный билирубин и нарастает содержание неконъюгированного свободного билирубина 

Во-вторых, из-за снижения эффективности работы активного транспорта и увеличения проницаемости мембран, часть конъюгированного билирубина попадает в кровь, в результате – возрастает концентрация в крови прямого и непрямого билирубина

Поскольку возрастает концентрация прямого билирубина, который проходит через почечный фильтр, поэтому обнаруживается билирубин в моче

 

Определение содержания билирубина для отдельных фракций в плазме крови нашли широкое применение в клинической практике не только для диагностики соответствующей патологии, но и для контроля эффективности проводимого лечения

 

БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

Общая концентрация белков - 60 – 85 гр/л

 

Подразделяются на:

n альбумины 40-50гр/л

n глобулины 20-30гр/л

n фибриноген 2-4гр/л

 

При электрофорезе на бумаге удается получить 5 белковых фракций из плазмы крови

n альбумины 54-58%

n a₁глобулины - 6-7%,

n a₂глобулины 8-9%,

n bглобулины 13-14%,

n gглобулины 11-12%

Функции белков плазмы крови

1. Транспорт различных веществ (катионов, гидрофобных молекул метаболитов, биорегуляторов и ксенобиотиков);

2. Защитная функция

• Белки свертывающей и антисвертывающей систем крови

• Иммуноглобулины

• Белки острой фазы

• Поддержание pH крови и онкотического давления (составной компонент осмотического давления)

3. Поддержание концентрации катионов в крови и во внеклеточной жидкости;

4. Резервная функция – при длительном голодании белки плазмы крови служат источником аминокислот, необходимых организму.

Сывороточный альбумин.

 

Состоит из 1-й очень длиной полипептидной цепи, содержащей около 600 аминокислотных остатков, имеет 17 дисульфидных мостиков.

Выделяют 3 домена. Молекула представляет собой элепсоид, размером 3*15 нм

Домены служат для связывания самых различных соединений

 

n Основная функция - участие в осмотической регуляции. В кровяном русле находится только 40% альбуминов, остальная часть входит в состав внеклеточной тканевой жидкости. Около 5% альбумина за 1 час покидает русло крови и возвращается с лимфой через грудной лимфатический проток.

n Транспортная. Заключается в переносе свободных жирных кислот, перенос бирирубина, перенос перидоксаля, глютатиона, Са, Zn. Некоторые стероиды, а также многих гидрофобных лекарственных веществ, (например сульфаниламидных препоратов, пиницилина, аспирина и др.)

 

Период полураспада примерно 7 суток.

Синтезируются в печени 13-18 гр/сут (в гепатоцитах)

 

Фракция альбуминов при электрофорезе делится на 2

n Альбумины А

n Альбумины Б

 

Возможна анальбуминемия - отсутствие альбуминов в плазме крови. При этой патологии нарушается транспорт липидов, повышается уровень холестерола, ЛП и фосфоглицеридов.

 

Если концентрация альбуминов снижается ниже 30гр/л, часть воды уходит из кровеносного русла в этом случае, снижется онкотическое давление - обычно развивается отеки.

A -глобулины

 

1. Ингибиторы протеиназ

• a 1–антитрипсин

• a 2–макроглобулин

• интер- a -трипсиновый ингибитор.

Функция: ингибирование ферментов свертывания крови

2.  Церуллоплазмин

Функция: перенос ионов меди

3. a -фетоглобулин

Функция: неизвестна, обнаруживается при гепатоме печени

4. Гаптоглобулины

Функция: образование комплексов с гемоглобином, которые разрушаются

клетками ретикулоэндотелиальной системы; т.о. предотвращается

повреждение почек гемоглобином и сберегается в организме

5. Ретинолсвязывающий белок

Функция: транспорт ретинола (витамина А)

 

 

B -глобулины

 

1. Трансферрин

Функция: связывание и перенос железа к органам и тканям

2. Гемопексин

Функция: связывает свободный гем, предотвращая его выделение с мочой и потерю железа

3. С-реактивный белок

Функция: участие в острых патологических процессах

 

Белки «острой фазы»

Это белки плазмы крови, которые обычно относиться к α и β глобулинам, концентрация которых резко повышается в период развития ответной р-ии организма на острые повреждения

 

Группы

· Белки системы антипротеиназной защиты

o α1-антитрипсин

o α2-макроглобулин

· белки- модуляторы системы иммунной защиты

· белки- модуляторы воспалительной р-ии

o С-реактивный белок

o α1-липопротеин

o сывороточный амилоидный протеин

и др

 

Значительная часть белков в α и β глобулиновой фракции относятся к гликопротеидам

 

ФЕРМЕНТЫ КРОВИ

Определение активности ферментов в крови широко используется для диагностики и контролем за эффективностью лечения

 

По происхождению:

· Секреторные ферменты

o Собственные ферменты плазмы

§ ЛХАТ – лецитинхолестеролацилтрансфераза (большая роль в функционировании ЛПВП)

§ ферменты свертывающей и антисвертывающей систем крови 

· протромбин,

· плазминоген

§ липопротеидлипаза – атакует триглицериды, ЛППОНП, триглицериды и ХМ

· Индикаторные ферменты

o Ферменты, поступающие в кровь из тканей

§ Наиболее часто трансферазы:

· АСТ – аспартатаминотрансфераза

· АЛТ – аланинаминотрансфераза

§ КК – креатинкиназа

§ ЛДГ- лактатдегидрогеназа

§ ЩФ – щелочная фосфотаза

§ Кислая фосфотаза

§ Амилаза

Из активность в плазме крови или низкая, или же они вообще отсутствуют

· Экскреторные ферменты

o Ферменты из выводных протоков различных желез

§ амилаза

§ липаза

§ трипсин

Для клинической практики имеют значение гиперферментемии и гипоферментемии

Иногда определяют активность отдельных изоферментов

В клинической практике обычно используют энзимные диагностические тесты – в одной доле (?) определяют активность нескольких ферментов, это имеет ценную информацию для дифференциальной диагностики

 

Из изоферментов наиболее часто используют определение лактатдегидрогеназы – повышение активности ЛДГ1, ЛДГ2 характерно для инфаркта миокарда, а повышение активности ЛДГ4, ЛДГ5 характерно для поражений печени, и креатинкиназы – если повышается кол-во МВ-формы, в этом случае ставиться диагноз инфаркта

 

Остаточный азот

Это азот низкомолекулярных азотсодержащих соединений крови

Он получил такое название, потому что для его определения сначала освобождаются от белков, и то, что остается в препарате (соединения) – определяют их количество после предварительной деминерализации, дело в том, что при определении остаточного азота все азотсодержащие соединения подвергают минерализации, т.е. их превращает сульфат аммония и только затем уже определяют их кол-во

 

· Основу остаточного азота составляет мочевина – 50%

· 25% - удельный взнос АК

· Креатин до 5%

· Креатинин до 5%

· Мочевая к-та – конечный продукт обмена пуриновых азотистых оснований

Содержание остаточного азота в сыворотке практически здоровых людей должно составлять 14-28 ммоль/л (~0,20-0,40 г/л)

 

Плазма крови

· Вода – 89-90%

· Сухое в-во 10-11%

o Низкомолекулярные соединения 2,5-3,5%

§ Соединения неорганической природы

· Анионы

· Катионы

§ Соединения органической природы

· Азотсодержащие соединения

o Аммиак

o Мочевина

o Полипептиды

o Животные гликаны (?)

o Биллирубин

· Соединения, не содержащие азота

o Белки 6,5-8,5%

 

БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

 

Наибольшее значение имеет ГЕМОГЛОБИН

По своей химической природе представляет собой сложный белок из группы гемаглютинидов (?????), имеющий четвертичную структуру

Белковая часть молекулы представлена глобином, он состоит из 4 протомеров (2α и 2β цепи), причем в гемоглобине А1 белковая часть состоит из 2-х пар идентичный протомеров

Небелковой группировкой является гем

В состав молекулы гемоглобина входит 4 полипептидные цепи, каждая из которых содержит гем, т.е. 4 гема по одному на каждую полипептидную цепь

 

У любого взрослого человека существует несколько изоформ гемоглобина, из 3, но есть и люди, которые имеют мутантные формы гемоглобина (сотни разнообразных)

 

Гемоглобин А1

В его структуре 2α и 2β цепи, кол-во его составляет 90-96% всего гемоглобина

Гемоглобин А2

В его структуре 2α и 2 d (дельта) цепи, составляет 2-3% от всего гемоглобина

Гемоглобин F   

2 a -цепи + 2 g-цепи; менее 1% всего гемоглобина

 

α цепи состоят из 141 АК-ого остатка

β цепи состоят из 146 АК-ого остатка

Mr = 65400 Да (молекулярная масса)

 

В каждом эритроците в норме содержится примерно 300 млн молекул гемоглобина

Нормальное содержание гемоглобина в крови взрослого человека:

Мужчины 135-180гр/л

Женщины 120-150гр/л

В состав каждой полипептидной цепи входит 1 гем

Структура гема:

 

Основа – порфириновое ядро, в боковых цепях имеется 2 винильных остатка, 4 метильных и 2 остатка пропионовой к-ты

 

Атом железа, за счет своих валентных связей соединяется с атомами азота пиррольных колец, 2 координационных связи (пунктир) связывают железо еще с 2-мя другими гетератами (??) азота пиррольных колец (ядер)

 

3-я координационная связь обеспечивает связывание с азотом гистидина

4-ая – для связывания молекулы О2

(«это полипептидные цепи» - не знаю, о чем он говорит)

 

Биологическая роль

1. транспорт кислорода к тканям,

2. транспорт углекислого газа

3. гемоглобиновый буфер (основная буферная емкость).

 

Атом железа в составе гемоглобина, карбгемоглобина (несущий СО2), карбоксигемоглобина (связан с СО) - всегда 2-валентный

Но оно может окисляться до 3-валентного состояния под действием окислителей – метгемоглобин

 

Метгемоглобин – не может выполнять транспортную ф-ию, т.е. он не участвует в транспорте О2, в норме у взрослого – не превышает 1%, у детей – до 4%

Предел выносливости – 20% метгемоглобина,

при малейшем повышении (метгемоглобинемия) развивается тяжелейшая гипоксия

 

Синтез гемоглобина происходит в к-ках красного костного мозга

 

В геноме человека имеются гены для каждой из полипептидных цепей гемоглобина, в соответствие с этим синтез каждой цепи ___ экспрессии соответствующего гема, молекулы гема встраиваются в синтезированную на рибосому полипептидную цепь в ходе посттрансляционного прцессинга

 

 

Исходными субстратами для синтеза гема служат2 соединения:

· сукцинилКоА

· глицин

 

Под действием фермента аминолевулинатсинтаза происходит р-ия конденсации сукинилКоА с глицином и образуется аминолевулинат, затем 2 молекулы аминолевылиновой к-ты конденсируются с образованием протопорфириногена (имеет пиррольное ядро), в ходе нескольких р-ии происходит образование протопорфирина 9, на заключительном этапе он с помощью фермента перрохилатазы (????) включает ион железа, образуется гем, затем гем связывается с полипептидной цепью

 

Ежесуточный синтез гемоглобина (взрослый человек) – 6-7 г в сутки

 

В организме очень сложная система регуляции синтеза гема

Синтез гема и полипептидных цепей идет только в присутствии гема, если его нет, то активируется ингибитор инициации синтеза полипептидных цепей – глобина

 

Во-вторых, важную роль в регуляции играет 1-ый регуляторный фермент аминолевулинатсинтетаза

 

Избыток гема тормозит активность данного фермента по принципу отрицательной обратной связи, т.е. гем является модулятором, который связывается с аллостерическим центром данного фермента, регулируя его активность

Кроме того, избыток гема непосредственно угнетает синтез этого фермента

Более того, активность фермента ингибируется также гемоглобином – по принципу отрицательной обратной связи

 

Распад гемоглобина

Продолжительность действия эритроцита 110-120 суток

Основное место гибели эритроцитов – клетки ретикуло-эндотелиальной системы, основная масса которых сосредоточена в селезенке – «кладбище эритроцитов»

В к-ках ретикуло-эндотелиальной системы происходит распад основной массы гемоглобина,

Причем вначале происходит распад гемоглобина на гем и глобин, далее глобин расщепляется до отдельных свободных АК, которые используется затем организмом для своих нужд

Распад гема - микросомальные фракции ретикуло-эндотелиальных к-к под воздействием сложной системы – гем-оксигеназа, гем превращается зеленый пигмент биливердин, при этом отщепляется СО, высвобождается 3-х валентное Fe, и в ходе р-ии используется О2 и восстановленный НАДФ, далее биливердин под действием биливердинредуктазы (кофактор – восстановленный НАДФ) восстанавливается до билирубина – красно-коричневый пигмент

 

В сутки билирубина образуется примерно 250-350 мг

Образовавшийся билирубин токсичен, а также он гидрофобный

Из к-к ретикуло-эндотелиальной системы он поступает в кровь, взаимодействует с альбумином плазмы крови, и в виде комплекса с этим белком транспортируется в печень для обезвреживания 

 

В мембране гепатоцитов имеется специальный белок – лигандин, этот белок обладает большим сродством к билирубину, поэтому в печеночных синусах происходит передача билирубина с альбумина на лигантин, и билирубин передается внутрь гепатоцита, там он обезвреживается путем конъюгации, т.е. к каждой молекуле билирубина последовательно присоединяется 2 остатка глюкуроновой к-ты, вначале образуется моноглюкуронид билирубина, а затем диглюкуронид билирубина

 

Ферменты, катализирующие эти р-ии, называют УДФ-глюкоронилтрансферазы

диглюкуронид билирубина значительно менее токсичен, а также растворим в воде – гидрофильное соединение

  Обезвреженный билирубин секретируется далее в желчь и в физиологических условиях практически весь находится в конъюгированной форме (в форме диглюкуронид билирубина)

Далее вместе с желчью поступает в кишечник, где подвергается действию ферментов микрофлоры кишечника, под ее действием от диглюкуронид билирубина отщепляются остатки глюкуроновой к-ты с образованием мезопириногена

мезобилиноген – промежуточный продукт, часть его улавливается печенью, где расщепляется до моно и дипирола, а часть с участием микроорганизмов восстанавливается и превращается в бесцветные тетрапиррольные соединения – стеркобилиноген

Часть этих соединений может всасываться в толстой и тонкой кишке и поступать в печень, основная масса – выбрасывается с фекалиями

 

Часть бесцветных стеркобилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры может окисляться в окрашенные стерклиберины (?)

Кроме того стеркобилиногены окисляются под действием О2 воздуха, после того как удаляются с фекалиями и обеспечивают окраску каловых масс.

Небольшое кол-во стеркобилиногенов особенно у людей, страдающих запорами, через ____ вены всасывается и в последующем может выводится почками, т.е. удаляется с мочой

Их принято называть уробилиногены, хотя, по идее, этостеркобилиногены, и именно они обеспечивают окраску мочи

 

С каловыми массами выводится до 300 г

Не более 4 мг – с мочой

 

Патология обмена гемоглобина

В человеческой популяции встречается множество нарушений обмена гемоглобина

Нарушения связаны:

· нарушение синтеза глобина

· нарушение синтеза гема

· нарушение катаболизма гема

 

делят на:

· Гемоглобинозы

· Порфирии

· Гипербилирубинемии

 

Гемоглобинозы

Патологические состояния, связанные с нарушением синтеза полипептидной цепи гемоглобина

Они включают в себя нарушение ф-ии гемоглобина, обусловленные аномалиями структуры белковой части

 

Причем их принято разделять на

· талассемии

·  гемоглобинопатии

 

Талассемии вызваны нарушениями синтеза той или иной полипептидной цепи, т.е. когда возникает

· α-талассемия

o анемия

o внутрисудистый гемолиз

· β- талассемия

o анемия

Гемоглобинопатии – вызваны нарушениями структуры той или иной полипептидной цепи, причем они сопровождаются нарушением ф-ии молекулы гемоглобина

· серповидно-клеточная анемия

При этой патологии в 6 положении β-цепи гемоглобина остаток глутамата (гидрофильная АК) заменяется на валин (гидрофобная АК), это приводит к появлению у молекулы гемоглобина А липкого конца, за счет которого соседние молекулы гемоглобина в дезоксигенированном состоянии образуют надмолекулярные агрегаты внутри эритроциты – причем эритроцит принимает форму серпа – эритроциты не способны переносить О2 и быстро разрушаются

Порфирии

· врожденные

· приобретенные дефекты синтеза гема

при этом в крови накапливаются продукты неполного синтеза гема, которые выходят с мочой

Характер ___ промежуточных продуктов синтеза определяется, прежде всего, дефектом конкретного фермента, участвующего в синтезе гема, известно много вариантов

 

При некоторых накапливающимися продуктами являются нейротоксинами, поэтому для многих порфирий характерны нарушения со стороны ЦНС

Моча имеет непривычную окраску – иногда темную, но чаще окрашена в красный цвет

 

В целом ряде случаев при накоплении порфиринов в коже чувствительность ___ развиваются фотодерматиты

 

Порфирии в камерах, и в частности в зубах накапливаются продукты флюоресцирующие в УФ – лучах

 

Также могут быть вторичными или приобретенными

Они вызваны попаданием в организм ксенобиотиков, которые блокируют работу ферментов, участвующих в синтезе гема. Наиболее часто: соли свинца и некоторых других металлов

 

Гипербилирубинемии   

 В крови человека постоянно присутствует некоторое кол-во билирубина, причем в крови присутствует 2 фракции билирубина

1. свободный билирубин, который переноситься в комплексе с альбумином – 75%

2. связанный билирубин (диглюкуронид билирубина) – растворен в водной фазе плазмы крови, поступает за счет всасывания из желчевыводящих путей – 25%

 

Общее содержание билирубина – 1,7-20,5 мкмоль/л

диглюкуронид билирубина – называют прямой билирубин – будучи растворенным в плазме крови он дает с диазореактивом Эрлиха прямую реакцию

свободный билирубин - непрямой - он адсорбирован на альбумине, и чтобы прореагировал с диазореактивом Эрлиха нужно освободиться отбелка, для этого добавляют спирт

 

при патологии содержание билирубирубина в плазме крови моет возрастать, т.е. развивается состояние – гипербилирубинемия

 

верхняя граница нормы 20,5 мкмоль/л - при концентрации выше 30 ммоль/л – развивается ЖЕЛТУХА

· окрашивание склеры глаза

· окрашивание ПР

Три варианта желтух

· гемолитическая

· обтурационная

· паренхиматозная

Причиной развития гемолитической желтухи является усиленный распад эритроцитов, т.е. усиленный гемолиз, при этом в крови возрастает концентрация свободного (непрямого) билирубина, но гепатоциты не справляются с его обезвреживанием,

При этом варианте желтухи билирубин в моче отсутствует, дело в том, что билирубин адсорбирован на альбумине и не проходит через почечный фильтр

Часто возникает при приеме лекарств, при употреблении некоторых продуктов

 

Причиной развития обтурационной желтухи (механической желтухи) – нарушение оттока желчи из желчевыводящих путей, в результате их закупорки (обтаруции) камнем или опухолью

При задержке желчи конъюгированный (прямой) билирубин начинает поступать в кровь, где концентрация его резко возрастает à это соединение хорошо растворимо и легко проникает через почечный фильтр, поэтому его обнаруживают в моче (цвет пива – очень темная)

Фекалии у таких больных – цвета белой глины – не имеют окраски (если полная обтюрация каналов)

 

При патологии печени (гепатите, отравление гемато-токсическими ядами) развивается печеночная (паренхиматозная) желтуха

 

При патологии печени снижается ее способность захватывать циркулирующий в крови свободный билирубин и нарастает содержание неконъюгированного свободного билирубина 

Во-вторых, из-за снижения эффективности работы активного транспорта и увеличения проницаемости мембран, часть конъюгированного билирубина попадает в кровь, в результате – возрастает концентрация в крови прямого и непрямого билирубина

Поскольку возрастает концентрация прямого билирубина, который проходит через почечный фильтр, поэтому обнаруживается билирубин в моче

 

Определение содержания билирубина для отдельных фракций в плазме крови нашли широкое применение в клинической практике не только для диагностики соответствующей патологии, но и для контроля эффективности проводимого лечения

 

БЕЛКИ ПЛАЗМЫ КРОВИ

Общая концентрация белков - 60 – 85 гр/л

 

Подразделяются на:

n альбумины 40-50гр/л

n глобулины 20-30гр/л

n фибриноген 2-4гр/л

 

При электрофорезе на бумаге удается получить 5 белковых фракций из плазмы крови

n альбумины 54-58%

n a₁глобулины - 6-7%,

n a₂глобулины 8-9%,

n bглобулины 13-14%,

n gглобулины 11-12%

Функции белков плазмы крови

1. Транспорт различных веществ (катионов, гидрофобных молекул метаболитов, биорегуляторов и ксенобиотиков);

2. З