Тема 3.1: «Опиоидные анальгетики»

План лекции:

  1. Эндогенная опиоидная система. Опиоидные рецепторы.

  2. Классификация опиоидных (наркотически) анальгетиков.

  3. Механизм обезболивающего действия морфина.

  4. Другие фармакологические эффекты морфина.

  5. Показания к применению опиоидных анальгетиков.

  6. Сранительная характеристика опиоидных анальгетиков.

  7. Антагонисты опиоидных анальгетиков.

Наркотические (опиоидные) анальгетики остаются главными средствами для лечения боли на протяжении тысячелетий. Термин опиоиды объединяет все вещества, по действию близкие к опию.

Опий (от греч. opos — сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применяли при сильных бо­лях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, ко­деин - производные фенантрена - обладают анальгетическими свой­ствами. Папаверин — производное изохинолина - не является аналь­гетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кро­веносных сосудов.

Первое достоверное описание опия принадлежитТеофрасту (III век до н. э.). Арабские врачи имели большой|опыт применения опия, и арабские купцы завезли опий в страны Ближнего Востока, где он использовался главным образом при поносе. В средние века показания к опию расширились. В 1680 г. Сиденгам писал: «Среди средств, дарованных Всевышним для облегчения человеческих страданий, ни одно не помогает столь хорошо и при столь многих болезнях, как опий»

Опий содержит более 20 различных алкалоидов. В 1806 г. Ф. Сертюрнер выделил из него вещество, названное морфином по имени Морфея, греческого бога сновидений. Вскоре были открыты и другие алкалоиды опия — кодеин (Робике, 1832 г.) и папаверин (Мерк, 1848 г.). К середине XIX века очищенные ал­калоиды начали вытеснять из употребления сам опий.

Наряду с целебными свойствами опия издавна известны его побочные действия и способность вызывать зависимость. Это послужило стимулом к поиску мощных синтетических опиои­дов, не оказывающих таких эффектов. К сожалению, все новые препараты разделяли недостатки своих естественных аналогов. Одновременно были получены блокаторы и агонисты-антагонисты опиатных рецепторов, что расширило возможности обез­боливания и оказало большую помощь в изучении механизма действия опиоидов.

Первые сведения об эндогенной опиоидной системе появи­лись в начале 1970-х гг.

Внастоящее время установлено, что наркотические анальгетики, в частности морфин, имитируют действие эндогенных опиоидных пептидов. Физиология эндогенной опиоидной системы изучена достаточно хоро­ню. Эта морфологически и биохимически сложная система, представленная в большинстве органов и тканей, полняет множество функций, включая контроль за чуствительностью (особенно подавление боли — наиболее известный биологический эффект опиоидов), регуляцию работы ЖКТ, желез внутренней секреции и вегетативной нервной системы, формирование эмоций (из-за чего опиоиды обладают мощным подкрепляющим действием и вызывают психическую зависимость), а также влияние на память и научение. Описано лишь 4 типа опиатных рецепторов, для которых найдено более дюжины эндогенных лигандов. Существует 3 основных семейства эндогенных опиоидов: эндорфины, энкефалины и динорфины. Они находятся в разных отделах центральной и периферической нервной системы и образуются из особых полипептидов-предшественников - препроопиомеланокортина, перпроэнкефалина и препродинорфина.

Основные типы опиатных рецепторов - μ,δ и κ, изучены уже достаточно подробно.

Опиатные рецепторы и их функции

Большинство наркотических анальгетиков по строению близки к морфину, благодаря чему они относительно избирательны в отношении μ-рецепторов. Агонисты-антагонисты действуют на несколько рецепторов и могут выступать стимуляторами одних и блокаторами других.

Классификация наркотических анальгетиков (по действию на опиоидные рецепторы):

1) полные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты - производные фенантрена — морфин, кодеин, производные фенилпиперидина — тримеперидин, фентанил, производное фенилгептиламина — метадон.

2) частичные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов - бупренорфин

3) агонисты-антагонисты опи­оидных рецепторов — вещества, которые стимулируют рецепторы одного типа (κ) и блокируют рецепторы другого типа (μ) – буторфанол, нальбуфин, пентазоцин.

Морфин — высокоэффективный анальгетик. Вводят под кожу, внут­римышечно, в тяжелых случаях - внутривенно. При назначении внутрь менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24%). Морфин мало липофилен и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия морфина — 4—5 ч. Существу­ют препараты морфина пролонгированного действия (12—24 ч) – таблетки, содержащие морфина сульфат.

Фармакологические эффекты морфина

1) Анальгезия. Связана в основном с возбуждением μ-рецепторов и в меньшей степени с возбуждением κ-рецепторов и δ-рецепторов. При возбуждении опиоидных рецепторов через Gi-белки ингибируется аденилатциклаза и в связи с этим снижается активность Са-каналов. Кроме того, при возбуждении опиоидных рецепто­ров активируются К-каналы, что ведет к гиперполяризации мемб­раны нейронов.

Механизм анальгетического действия морфина:

• Нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;
• Усиление нисходящих тормозных влияний на проведение бо­левых импульсов в афферентных путях ЦНС;
• Изменение эмоционального отношения к боли.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных терминалей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ган­глиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы, в связи с чем блокируются Са-каналы и умень­шается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (суб­станция Р, глутамат).

Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спин­ном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в неспецифи­ческих ядрах таламуса.

Морфин стимулирует опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагигантоклеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферен­тным путям спинного мозга. Эти тормозные влияния опос­редованы через высвобождение серотонина и норадреналина.

Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональ­ное восприятие боли, уменьшает тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.

Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и ме­нее эффективен при острой кратковременной боли.

2) Эйфория связана с возбуждением μ-рецепторов. Характеризу­ется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и пе­реживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чув­ство недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т.п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория явля­ется важнейшим фактором, способствующим развитию лекарствен­ной зависимости (пристрастия) к морфину — морфинизма.

Эйфория чаще возникает при применении морфина для устра­нения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфо­рию (тошноту, беспокойство, апатию).

3) Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонли­вость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

4) Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулиру­ет центры глазодвигательных нервов; устраняется атропином. Точечные зрачки — характерный признак систематического примене­ния морфина.

5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуж­дающих нервов.

6) Угнетение дыхания определяется в основном возбуждением μ-рецепторов. Морфин снижает чувствительность дыхательного цен­тра к СО2. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глу­боким.

7) Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр.

8)  Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга. Непосред­ственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не воз­никает.

9) Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения и ослабляет пропульсивные сокращения кишечника); повышает то­нус сфинктеров и уменьшает секрецию желез желудочно-кишечно­го тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констипацией. Морфин повышает тонус сфинктера Одди.

10) Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

11) Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобож­дение активного гистамина, что может вести к аллергическим ре­акциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем, что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной ас­тмой препарат может вызывать бронхоспазм.

12) Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшаются уровни АКТТ, гидро­кортизона. Секреция пролактина и антидиуретического гормона уве­личивается.

Показания к применению.

 Морфин применяют как анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, ко­торые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, злокачественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирурги­ческим операциям и в послеоперационном периоде. Применени­ем морфина при сильных болях достигается профилактика боле­вого шока.

При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами — ат­ропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы вос­препятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.

Морфин применяют при остром отеке легких.

Побочные эффекты морфина: миоз, эйфория, головокружение, головная боль, сухость во рту, сонливость, брадикардия, урежение дыхания, тошнота, рвота, констипация, спазм гладких мышц моче-выводящих и желчевыводящих путей, задержка мочеиспускания. В связи с повышением уровня СО2 возможно расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.

В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапив­ница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием, так и с высвобождением гистамина. При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна ортостатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжелую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приемам мор­фина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем, что при отмене морфина развиваются выраженные явления абсти­ненции: сначала - слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях и др.

Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у жен­щин, которые систематически принимали морфин во время бере­менности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к мор­фину.

При повторном применении морфина возможно относительно бы­строе развитие привыкания к морфину и веществам сходного дей­ствия (перекрестное привыкание). Ослабляются анальгетическое дей­ствие, эйфория (мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию) и для получения прежнего эффекта приходит­ся увеличивать дозу.

В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмотря на повышение дозы, почти полнос­тью исчезает, но прекратить введение морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.

При систематическом применении морфина повышается устой­чивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения при­ема морфина (например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана доза мор­фина может оказаться смертельной.

Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода. Морфин не назначают детям в возрасте до 2 лет, так как дети очень чувстви­тельны к этому препарату. Нельзя назначать морфин кормящим матерям, так как с молоком матери он попадает в организм ребен­ка и может вызвать тяжелое отравление.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, брон­хиальной астме, повышении внутричерепного давления, гипертро­фии предстательной железы.

Острое отравление морфином характеризуется развитием кома­тозного состояния, поверхностным редким дыханием, резким суже­нием зрачков (при асфиксии зрачки расширяются), брадикардией, снижением артериального давления. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может привести к леталь­ному исходу вследствие остановки дыхания.

Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вво­дят внутривенно или внутримышечно антагонист опиоидных ре­цепторов налоксон. Длительность действия налоксона около 2 ч. У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.

Кроме того, проводят промывание желудка 0,05% раствором ка­лия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взве­сью активированного угля (для адсорбции яда). После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевое сла­бительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.

В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусствен­ной вентиляции легких.

Для ускоренного выведения морфина из организма применяют форсированный диурез или перитонеальный диализ.

К препаратам, содержащим морфин, относится омнопон (панто­пон) — смесь 5 алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаверин, нар­цеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48—50%. Благодаря высокому содержанию морфина омнопон применяет­ся по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алка­лоиды изохинолинового ряда — папаверин и нарцеин, обладающие миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связан­ных со спазмами гладких мышц, например, при почечной и пече­ночной коликах, омнопон имеет преимущество перед морфином.

По фармакологическим свойствам с морфином сходны героин (диацетилморфин) и кодеин (метилморфин).

Героин в организме быстро гидролизуется в активный 6-моно-ацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В боль­шинстве стран применение этого препарата запрещено.

Кодеин — метилморфин — в терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен, чем мор­фин (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50%). В качестве обезболивающего средства кодеин при­меняют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например, с парацетамолом (ацетаминофен). Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое сред­ство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияю­щих на центр дыхания. Кодеин может быть эффективен при острой неинфекционной диарее. Возможна лекарственная зависимость к кодеину.

В качестве обезболивающего и противокашлевого средства при­меняют также дигидрокодеин.

По химической структуре от морфина существенно отличаются тримеперидин и фентанил — производные фенилпиперидина. Однако по фар­макологическим свойствам эти препараты сходны с морфином.

Тримеперидин ( промедол) по сравнению с морфином менее эф­фективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуж­дающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойства­ми. Стимулирует сокращения миометрия. Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачествен­ных опухолях, травмах, а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов. Препарат назначают внутрь, вво­дят под кожу, внутримышечно или внутривенно. Побочное действие тримеперидина может проявляться тошно­той, головокружением, слабостью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.

Фентанил (стимулирует в основном ц-рецепторы) в 100 раз ак­тивнее морфина, т.е. применяется в дозах, которые в 100 раз мень­ше, чем дозы морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее мор­фина, т.е. устраняет боли при недостаточной эффективности морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Дли­тельность действия фентанила 20—30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания. Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболивания в послеоперационном периоде.

Для устранения хронических болей используют трансдермальную терапевтическую систему (пластырь) с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч.

В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат - таламонал) фентанил применяют для нейролептанальгезии (метод обезболивания с сохраненным сознанием при хирур­гических операциях). Дроперидол: 1) потенцирует анальгетическое действие фентанила, 2) устраняет у пациентов чувство тревоги, стра­ха, беспокойство, способствуя развитию безразличия к окружаю­щему, в том числе и к хирургическому вмешательству (состояние нейролепсии). Фентанил или таламонал могут быть применены для устранения боли при травмах. В связи с выраженным угнетающим влиянием фентанила на дыхательный центр возможна необходимость искус­ственной вентиляции легких.

По химическому строению и свойствам с фентанилом сходен суфентанил, который превосходит фентанил по активности.

Метадон действует слабее, но длительнее морфина; назначается внутрь. Толерантность и физическая зависимость к метадону раз­виваются медленнее; после отмены метадона абстиненция выраже­на в меньшей степени, но длительнее по сравнению с морфином.

Метадон применяют в порядке заместительной терапии при ле­чении лекарственной зависимости к опиоидам.

Бупренорфин — частичный агонист μ-рецепторов, т.е. стимули­рует эти рецепторы в меньшей степени, чем морфин. Уступает мор­фину по анальгетической эффективности, меньше угнетает дыхание, менее опасен в отношении лекарственной зависимости. Мо­жет вызывать синдром отмены (абстиненцию) у морфинистов.

Буторфанол, налбуфин, пентазоцин стимулируют к-рецепторы, но блокируют μ-рецепторы (по мнению ряда авторов, являются час­тичными агонистами ц-рецепторов). Поэтому их называют агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов. В связи с блокадой μ-рецепторов эти препараты по сравнению с морфином менее опас­ны в отношении лекарственной зависимости, меньше угнетают ды­хание. Стимулируют σ-рецепторы, и поэтому при их применении могут быть дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение артериального давления.

Антагонисты опиоидных анальгетиков — налоксон и налтрексон - блокируют в основном μ-рецепторы и в меньшей степени к-рецепто­ры и δ-рецепторы. Устраняют угнетение дыхания, эйфоризирующее действие и другие эффекты опиоидных анальгетиков. У лиц с лекар­ственной зависимостью к опиоидам эти препараты могут вызывать симптомы абстиненции.

Налоксон вводят внутривенно или внутримышечно при отравле­нии опиоидными анальгетиками. Препарат действует около 2 ч. При необходимости налоксон вводят повторно. Налтрексон действует 24-48 ч, его назначают внутрь при лече­нии наркоманов для предупреждения эйфоризирующего действия морфина, героина и других опиоидов.

Контрольные вопросы

1. Как классифицируются опиоидные анальгетики?
2. Какой механизм обезболивающего действия опиоидных анальгетиков?
3. Какие эффекты (кроме обезболивающего) развиваются при введении опиодных анальгетиков?
4. Когда применяются опиоидные анальгетики?
5. Какие осложнение вызывают опиоидные анальгетики?

6. Какие симптомы развиваются при остром отравлении опиоидными анальгетиками?

1. Какие препараты являются антагонистами опиодных анальгетиков? Когда они применяются?