Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы

C оединения, усиливающие работу микросомальной системы (жирорастворимые вещества, стероиды) в печени способствуют повышению активности аминолевулинатсинтазы. При этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р₄₅₀, за счет чего снижается внутриклеточная концентрация свободного гема и происходит усиление синтеза фермента.

Порфирии

При нарушении синтеза гема в организме человека, главным образом, в печени могут развиваться порфирии – группа заболеваний, возникших в результате блокирования отдельных стадий синтеза гема и сопровождающихся увеличенным содержанием порфиринов в организме.

Причинами порфирий могут быть:

1. наследственные болезни, когда из-за дефицита митохондрий и ферментов синтеза гема, нарушается пигментный обмен: Печеночные – группа заболеваний с аутосомно-доминантными нарушениями ферментов различных этапов синтеза протопорфирина IX.

Эритропоэтические –аутосомно-рецессивные нарушения некоторых ферментов синтеза протопорфирина IX в эритроидных клетках.

2. приобретенные (токсические), которые вызываются действием ряда токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов, алкоголь). Эти соединения могут ингибировать ферменты (порфобилиногенсинтазы, феррохелатазы и др.) в системе синтеза гема.

Порфирии могут сопровождаться поражением кожи, сопровождаясь фотодерматозами (увеличение светочувствительности кожи).

Моча таких больных – розовая или красная.

Талассемии

Для талассемий характерно снижение синтеза α-цепей гемоглобина (α-талассемия) или β-цепей (β-талассемия). Это приводит к нарушению эритропоэза, гемолизу и тяжелым анемиям.

Распад гема

Большая часть гемохромагенных пигментов в организме человека образуется при распаде гема. Главным источником гема является гемоглобин. В эритроцитах содержание гемоглобина составляет 80%, время жизни эритроцита 110-120 дней. В течение суток в организме взрослого человека массой 70 кг распадается около 6 г гемоглобина. Распад эритроцитов происходит в клетках мононуклеарных фагоцитов. Наибольшее число таких клеток в селезенке, печени, костном мозге.

Первая реакция распада гемоглобина – это гидролиз его белковой части происходит в микросомальной фракции при участии сложной гем-оксигеназной ферментативной системы, требующей наличие НАДФН₂ и кислорода.

При поступлении гема в гемоксигеназную систему микросом ионы железа окисляются в ферри форму, т.е. гем превращается в гемин.

Ферментная система гемоксигеназы локализована в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. В ходе реакции образуются линейный тетрапиррол – биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО).

Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина или для синтеза других железосодержащих белков. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой.

Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, но и при катаболизме других гемсодержащих белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.

Билирубин, образованный в клетках РЭС (селезёнки и костного мозга), плохо растворим в воде, по крови транспортируется в комплексе с белком плазмы крови альбумином. Эту форму билирубина называют неконъюгированным билирубином.

В гладком ЭР гепатоцитов к билирубину присоединяются (реакция конъюгации) полярные группы, главным образом от глюкуроновой кислоты. Билирубин имеет 2 карбоксильные группы, поэтому может соединяться с 2 молекулами глюкуроновой кислоты, образуя хорошо растворимый в воде конъюгат - диглюкуронид билирубина (конъюгированный, или прямой билирубин).

Специфические ферменты, УДФ-глюкуронилтрансферазы (уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы) катализируют образование моно- и диглюкуронидов билирубина.

Далее секреция конъюгированного билирубина в жёлчь идёт по механизму активного транспорта, т.е. против градиента концентрации. Активный транспорт является скорость-лимитирующей стадией всего процесса метаболизма билирубина в печени. Скорость конъюгации билирубина и активный транспорт билирубинглюкуронида из гепатоцитов в жёлчь строго взаимосвязаны.

Неконъюгированный билирубин:

1. токсичен; 2 - гидрофобен; 3 - адсорбирован на альбумине; 4 - не проходит через почечный эпителий; 5 - не дает прямой реакции с диазо-реактивом Эрлиха.

Конъюгированный билирубин:

1. не токсичен; 2 - гидрофилен; 3 - не связан с белками; 4 - легко проникает через почечный барьер; 5 - дает прямую реакцию с диазо-реактивом Эрлиха. Этот билирубин может проникать в кровяные капилляры. В плазме крови на его долю приходиться 25%, от общего билирубина, который в норме составляет 8-20 мкмоль/л.

В кишечнике поступившие билирубинглюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами. Освободившийся билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием группы уробилиногенов. К ним относятся мезобилирубиноген и стеркобилиноген (или L-уробилиноген, окрашенные соединения). При этом небольшая часть мезобилирубиногена поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится почками с мочой. Таким образом, основная часть уробилиногена из печени в составе жёлчи выводится в кишечник и выделяется с фекалиями из организма, часть уробилиногена из печени поступает в кровь и удаляется с мочой в форме уробилина.

В норме большая часть бесцветных уробилиногенов, образующихся в толстой кишке, под действием кишечной микрофлоры окисляется в прямой кишке до пигмента коричневого цвета уробилина и удаляется с фекалиями. Цвет фекалий обусловлен присутствием уробилина.

Ниже приведены структуры желчных пигментов

Желтухи

Пожелтение тканей из-за отложения в них билирубина называют желтухой. Клинически желтуха может не проявляться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме крови не превысит 50 мкмоль/л.

Желтуха у взрослых – это следствие патологических процессов, развивающихся в печени и жёлчных путях. В зависимости от причины возникновения такого процесса, можно выделить три вида желтух:

1.- надпеченочная или гемолитическая желтуха (из-за слишком быстрого распада билирубина)

2 - печеночная (из-за заболеваний печени)

3 -подпеченочная или механическая желтуха (из-за закрытых печеночных протоков)

Надпеченочная желтуха

Надпеченочная желтуха развивается на фоне избыточного образования и быстрого распада билирубина. В результате такого усиленного разрушения печень не в состоянии вывести весь билирубин, что приводит к его обратному поступлению в кровь и, как следствие, к развитию заболевания.

Причины развития

Гемолитические анемии; болезни неэффективного эритропоэза; результат обширных инфарктов; лекарственные и токсические повреждения.

Может являться симптоматикой других заболеваний: крупозной пневмонии, малярии, злокачественных опухолей, поражения печени.

Основные симптомы надпеченочной желтухи: лимонно-желтый оттенок кожи, слизистой и склер глаз, кожные покровы из-за анемии бледные, незначительное увеличение печени.