Механизмы регуляции коронарного кровотока

 

К числу основных механизмов регуляции тонуса КА относятся:

1. Местные механизмы саморегуляции, включая эндотелиальные и метаболические факторы.

2. Нервные механизмы регуляции.

Местная регуляция коронарного кровотока. В нормальных условиях основное (но не единственное) влияние на сопротивление коронарных сосудов оказывает уровень метаболизма миокарда. Любое усиление обменных процессов, обусловленное увеличением пост- или преднагрузки, ЧСС, сократимости миокарда или уменьшением перфузионного давления, сопровождается высвобождением из клеток миокарда и сосудистого эндотелия ряда веществ, обладающих мощным вазодилатирующим действием. Расширение резистивных КА (артериол) приводит к снижению сопротивления коронарного русла и увеличению коронарного кровообращения.

К основным вазодилатирующим субстанциям, участвующим в регуляции местного кровотока относятся:

· эндотелиальный расслабляющий фактор (оксид азота, NO);

· простациклин PGI2;

· эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ);

· аденозин;

· брадикинин и др.

Помимо описанных факторов, вызывающих расширение венечных сосудов при увеличении работы сердца и повышении потребности миокарда в кислороде, в метаболической регуляции коронарного кровотока, по-видимому, определенную роль играет непосредственное снижение рО2, повышение рСО2, ионов К+ и уменьшение рН, хотя значение этих факторов регуляции коронарного кровотока полностью не изучено.

В норме  существует сбалансированность выработки вазодилатирующих и вазоконстрикторных субстанций, которая обеспечивает полное соответствие коронарного кровотока метаболическим потребностям сердечной мышцы. Возникающая под действием различных повреждающих факторов дисфункция эндотелия является основной причиной нарушений регуляции коронарного кровотока, повышения тонуса КА, ускорения агрегации тромбоцитов и процессов пристеночного тромбообразования.

Нервная регуляция коронарного кровотока. Поскольку гладкомышечные клетки коронарных сосудов обладают как a- и b-адренергическими, так и М-холинергическими рецепторами, нервная регуляция коронарного кровотока осуществляется обоими отделами вегетативной нервной системы. В целом стимуляция a-адренорецепторов вызывает сужение КА, а b2–адренорецепторов и М-холинорецепторов — их расширение. Однако оценивая конечные эффекты активации симпатической и парасимпатической нервных систем, следует учитывать не только прямое влияние такой активации на гладкомышечные клетки венечных сосудов, но и опосредованное их действие на уровень обменных процессов в миокарде, ЧСС, сократимость сердечной мышцы и т.д. Например, в физиологических условиях стимуляция симпатических эфферентных волокон вызывает опосредованное a-адренорецепторами прямое сосудосуживающее действие, которое сменяется затем стабильной и выраженной метаболической дилатацией КА. Последняя обусловлена стимуляцией a1- и b1-адренорецепторов рабочего миокарда и, соответственно, увеличением обменных процессов и потребности сердца в кислороде, вызывающем метаболическое расслабление гладкомышечных клеток коронарных сосудов под действием аденозина, оксида азота, простациклина и других факторов. В патологических условиях вазодилатационный эффект активации САС по разным причинам может быть существенно ослаблен. Кроме того, стимуляция a1-адренорецепторов может вызвать выраженный спазм крупных КА.

Стимуляция парасимпатических эфферентных волокон вызывает прямое сосудорасширяющее действие, опосредованное М-холинергическими рецепторами гладкомышечных клеток коронарных сосудов. Кроме того, медиатор парасимпатической нервной системы ацетилхолин, воздействуя на пресинаптические М-рецепторы, расположенные в окончаниях симпатических нервов, ингибирует освобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, ограничивая тем самым эффекты симпатической активации. Следует также учитывать, что активация парасимпатической нервной системы сопровождается снижением инотропизма сердечной мышцы, уменьшением ЧСС, что способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и реальной величиной коронарного кровотока.

Таким образом, каждое звено регуляции коронарного кровотока должно рассматриваться как сложный каскад взаимосвязанных эффектов, направленных не только на прямое изменение тонуса КА, но и воздействующих на другие факторы, определяющие соотношение коронарного кровотока и потребности миокарда в кислороде.

 

Этиология

В основе морфологических изменений при стенокардии, как проявления ИБС, как правило выявляется атеросклероз коронарных артерий (КА). Атеросклеротические бляшки, суживающие просвет венечных сосудов, локализуются главным образом в проксимальных (эпикардиальных) КА, преимущественно в области их устья. При этом интрамуральные венечные сосуды, по крайней мере, макроскопически, остаются интактными. Передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии (ПМЖВ ЛКА) кровоснабжает всю переднюю стенку ЛЖ и большую часть МЖП. Огибающая ветвь ЛКА (ОВ ЛКА) обеспечивает кровоснабжение боковой и задней стенок ЛЖ, а правая коронарная артерия (ПКА) — заднедиафрагмальную (нижнюю) стенку ЛЖ, базальную часть МЖП и ПЖ, а также АВ–узел. Атеросклеротические изменения коронарного русла приводят к возникновению преходящей или постоянной ишемии и другим последствиям нарушения коронарного кровотока в бассейне пораженной артерии. Степень атеросклеротического сужения трех наиболее крупных КА (ПМЖВ, ОВ и ПКА) у больных ИБС, как правило, неодинакова. Поражение одной из них (ПМЖВ, ОВ или ПКА) обнаруживают примерно в 30% случаев, двух КА — еще у трети больных и трех КА — у остальных больных. Таким образом, примерно у 2/3 больных ИБС при коронароангиографии (или на аутопсии) можно обнаружить 2–3-х сосудистоепоражение

КА, которое отличается наиболее серьезным прогнозом. Чаще всего поражается ПМЖВ,

которая кровоснабжает значительную часть ЛЖ. Нарушение кровотока в ПМЖВ отличается

высоким риском возникновения ИМ и внезапной смерти. Еще более тяжелый прогноз

отмечен при атеросклеротическом сужении или окклюзии ствола ЛКА.

Примерно у 10–15% больных с типичной клинической картиной ИБС и верифицируемыми объективными признаками преходящей ишемии миокарда явного атеросклеротического сужения крупных проксимальных КА не обнаруживают вообще. Такой вариант течения ИБС получил название ― синдром Х. Его возникновение связывают с поражением мелких коронарных артерий, которые не визуализируются при коронароангиографии.

Возникновению коронарной недостаточности способствует действие любых органических или функциональных факторов, вызывающих либо прямое ограничение коронарного кровотока и снижение перфузионного давления в коронарной системе, либо значительное увеличение потребности миокарда в кислороде, которое не сопровождается адекватным увеличением коронарного кровотока.

Можно выделить 4 основных механизма острой или хронической коронарной

недостаточности.

1. Сужение проксимальных (эпикардиальных) КА атеросклеротической бляшкой с ограничением коронарного кровотока и/или его функционального резерва и невозможностью адекватного расширения венечных сосудов в ответ на увеличение потребности миокарда в кислороде (фиксированный стеноз).

2. Выраженный спазм КА (динамический стеноз).

3. Тромбоз КА, в том числе образование микротромбов в микроциркуляторном сосудистом

русле.

4. Микроваскулярная дисфункция.

В большинстве случаев у больных коронарным атеросклерозом имеет место сочетание действий нескольких из этих механизмов.

Сужение коронарных артерий атеросклеротической бляшкой "фиксированный стеноз"

Прогрессирующее сужение проксимальной (эпикардиальной) КА атеросклеротической бляшкой ведет к значительному повышению сопротивления в области стенозированной КА. При этом расположенные дистально от места стеноза интрамуральные резистивные сосуды (артериолы) компенсаторно расширяются, их сопротивление падает, что при умеренных степенях стеноза способствует сохранению (по крайней мере, в покое) почти нормального общего сопротивления коронарного русла стенозированной артерии (Rобщ) и величины перфузионного давления в ней.

Общее сосудистое сопротивление (Rобщ), которое оказывает кровотоку интактная КА, складывается из сравнительно небольшого сопротивления проксимального участка КА (R₁) и сопротивления дистального участка коронарного русла (R₂), которое определяется, прежде всего, тонусом резистивных сосудов (артериол). Перфузионное давление, под действием которого осуществляется кровоток в системе интактной артерии, равно разнице давления в проксимальном сосуде и в ее дистальных отделах.

В стенозированной КА общее коронарное сопротивление складывается из сопротивления проксимального участка артерии (R₁), сопротивления области стеноза и сопротивления дистального участка коронарного русла (R₂). В покое, несмотря на сужение КА, которое оказывает значительное сопротивление коронарному кровотоку, Rобщ увеличено незначительно, поскольку за счет компенсаторного расширения артериол и мелких артерий величина R2 уменьшается. В постстенотическом участке проксимальной артерии по понятным причинам давление (Р1) снижено, но перфузионное давление (ΔР) остается почти таким же, как в интактной КА за счет резкого уменьшения Р2. При увеличении потребности миокарда в кислороде (физическая нагрузка) в системе интактной КА, сохранившей коронарный резерв, происходит значительное расширение артериол и мелких артерий, и величина сопротивления дистального участка артерии (R2) и Rобщ значительно падает. Это приводит к увеличению градиента давления, и коронарный кровоток увеличивается. В стенозированном участке на фоне физической нагрузки и возрастания интенсивности кровотока сопротивление (RS) увеличивается, тогда как R2 больше не уменьшается, поскольку мелкие сосуды максимально расширены и коронарный резерв исчерпан. В результате величина общего сопротивления (Rобщ) значительно возрастает. Это приводит к еще большему падению постстенотического давления (Р1) при сохранении прежней величины Р2. Поэтому перфузионное давление и, соответственно, коронарный кровоток уменьшаются до критического уровня, и появляются условия для возникновения ишемии миокарда. На этой стадии формирования стенозирования КА компенсаторная дилатация

интрамуральных резистивных сосудов происходит преимущественно благодаря действию

метаболических механизмов саморегуляции коронарного кровотока, в частности

повышенной продукции аденозина, эндотелийзависимого фактора расслабления (оксида

азота — NО), простациклина PGI2 и др. До поры до времени это обеспечивает сохранение

адекватного уровня коронарного кровообращения в покое, хотя и ведет ко все большему

ограничению коронарного резерва, т.е. возможности дальнейшего расширения резистивных

сосудов при воздействии факторов, увеличивающих потребность миокарда в кислороде.

К числу таких факторов относятся:

1. Увеличение напряжения миокарда, определяемого уровнем систолического АД,

величиной постнагрузки, диастолическими размерами полости ЛЖ и уровнем КДД в нем.

2. Увеличение ЧСС.

3. Увеличение инотропизма сердечной мышцы, которое чаще всего ассоциируется

с активацией САС и повышением концентрации катехоламинов в крови.

Таким образом, на этой стадии развития заболевания клинические и инструментальные признаки преходящей ишемии миокарда возникают главным образом при значительной активации САС, физическом или эмоциональном напряжении, увеличении ЧСС, подъеме АД и т.п.

По мере увеличения степени стеноза проксимальной КА возрастает выраженность

компенсаторной вазодилатации и одновременно снижается коронарный расширительный

резерв. При достижении критической степени стеноза (75–80% от общей площади просвета

сосуда) увеличение кровотока в ответ на возрастающую потребность миокарда в кислороде

становится невозможным, и признаки КН возникают при незначительной нагрузке или даже в покое. Кроме того, при такой степени стеноза и максимальном расширении резистивных венечных сосудов уровень коронарного кровотока становится чрезвычайно зависимым от внутримиокардиального напряжения(или уровня внутрижелудочкового давления). Поэтому любое увеличение КДД ЛЖ, обусловленное, например, падением сократительной способности миокарда у больных с ХСН, дилатацией полости ЛЖ, увеличением преднагрузки, выраженной гипертрофией миокарда или увеличением ЧСС, ведет к сдавлению микроциркуляторного сосудистого русла и еще более резкому ограничению перфузии миокарда в бассейне стенозированной КА.

Таким образом, наличие выраженного стеноза проксимальной КА, максимальная дилатация резистивных венечных сосудов и невозможность их дальнейшего расширения, адекватно возросшей потребности миокарда в кислороде являются первыми патогенетическими механизмами возникновения коронарной недостаточности у больных ИБС.

Спазм коронарной артерии

Спазм КА у больных ИБС может затрагивать как крупные (эпикардиальные), так

и интрамуральные резистивные венечные сосуды. Этот важный механизм коронарной

недостаточности связан, главным образом, с нарушением метаболической и нейрогуморальной регуляции коронарного кровотока. В физиологических условиях в ответ на любое усиление метаболизма сердечной мышцы и увеличение потребности миокарда в кислороде происходит высвобождение из клеток сосудистого эндотелия эндотелийзависимого фактора расслабления (оксида азота — NО) и простациклина PGI2, обладающих мощным вазодилатирующим действием и антиагрегантными свойствами. В результате интрамуральные резистивные КА (артериолы) расширяются и коронарный кровоток увеличивается, обеспечивая адекватную перфузию миокарда в условиях возросшей

потребности миокарда в кислороде. Компенсаторная релаксация венечных сосудов, вызываемая аденозином, брадикинином, субстанцией Р, ацетилхолином и другими прямыми

вазодилататорами также является эндотелийзависимой реакцией.

Таким образом, в основе адекватной физиологической реакции венечных сосудов на любое усиление метаболизма сердечной мышцы лежит прежде всего нормальное функционирование сосудистого эндотелия. Поэтому повреждение эндотелия, которое закономерно наблюдается у больных коронарным атеросклерозом, АГ, сахарным диабетом, гиперлипидемией, ожирением, сопровождается двумя отрицательными последствиями:

ослаблением эндотелийзависимой релаксации КА, в первую очередь связанным с уменьшением выделения клетками эндотелия оксида азота (NО) и простациклина;

избыточной продукцией эндотелиальных вазоконстрикторных субстанций

(тканевого ангиотензина II, эндотелина, тромбоксана А2, серотонина и др.). Поврежденный эндотелий КА извращенно и неадекватно реагирует на обычные гемодинамические и гуморальные стимулы. В условиях стенозирования КА эта ситуация усугубляется значительными изменениями гемодинамики в области атеросклеротической бляшки (снижение давления и турбулентный ток крови в постстенотическом участке, увеличение градиента давления между престенотическим и постстенотическим участками КА). В результате активируется тканевой (т.е. продуцируемый самой эндотелиальной клеткой) ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и резко увеличивается высвобождение

ангиотензина II. Одновременно возрастает продукция эндотелиальными клетками другого

мощного вазоконстриктора — эндотелина, который, связываясь со специфическими

рецепторами на мембране гладкомышечных клеток, повышает концентрацию

внутриклеточного кальция, вызывает длительное и значительное повышение тонуса сосудистой стенки. Снижение эндотелиальной продукции PGI2 и NО у больных ИБС имеет следствием не только подавление реактивной вазодилатации венечных сосудов, но и приводит к усилению пристеночной агрегации тромбоцитов. В результате активируется тромбоксановый путь метаболизма арахидоновой кислоты с избыточным образованием тромбоксана А2. Последний обладает не только выраженным вазоконстрикторным действием, но и индуцирует дальнейшую агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Важной причиной возникновения вазоконстрикторных реакций атеросклеротически

измененных КА у больных ИБС является также нарушение нервной регуляции коронарного

кровотока, в частности, значительное преобладание эффектов активации САС и высокой

концентрации катехоламинов. Наибольшее значение здесь имеет, вероятно, прямое

сосудосуживающее действие катехоламинов, опосредованное α1-адренергическими рецепторами, возбуждение которых вызывает сужение преимущественно крупных

(эпикардиальных) КА. Стимулирование М-холинорецепторов при активации парасимпатической нервной системы оказывает сосудорасширяющее действие. Однако нужно учитывать, что эффекты ацетилхолина также опосредуются эндотелием КА.

Таким образом, повышение сосудистого тонуса и спазм КА у больных ИБС является одним

из ведущих механизмов возникновения коронарной недостаточности.

Тромбоз

У здорового человека нормальное функционирование системы тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза обеспечивает сохранение целостности сосудистой стенки. В норме кровотечение из мелких сосудов при их повреждении останавливается за 1–3 мин. Это происходит главным образом за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и, в меньшей степени, спазма микрососудов. Пусковую роль в этом процессе играют повреждение стенок кровеносных сосудов и обнажение субэндотелиальных тканевых структур, в частности, коллагена. Под действием коллагена (К) и содержащегося в субэндотелии так называемого фактора Виллебранда (ФВ) происходит быстрая активизация тромбоцитов, которые, изменяя свою форму, набухая и образуя шиповидные отростки,

прилипают (адгезируют) к волокнам соединительной ткани по краям раны.

Адгезия (прилипание) тромбоцитов к субэндотелию поврежденных кровеносных сосудов является, таким образом, начальным этапом сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и связана с взаимодействием трех его компонентов: 1) специфических рецепторов мембран

тромбоцитов (гликопротеина Ib, IIb, IIIа и др.); 2) коллагена; 3) фактора Виллебранда.

Последний образует своеобразные мостики между коллагеном субэндотелия сосудов

и рецепторами тромбоцитов. Одновременно под влиянием АДФ, катехоламинов (КА) и серотонина, выделяющихся из поврежденных клеток, и коллагена повышается способность тромбоцитов к агрегации. При этом из тромбоцитов выделяются и начинают действовать вещества, содержащиеся в так называемых электронно-плотных a-гранулах тромбоцитов: большое количество АДФ, серотонин, адреналин, некоторые белки, участвующие в агрегации и свертывании крови (антигепариновый фактор тромбоцитов IV, β-тромбоглобулин, пластиночный фактор роста и некоторые факторы свертывания, аналогичные плазменным — фибриноген, факторы V и VIII, калликреин, α2-антиплазмин и др.).

Реакция высвобождения биологически активных веществ из тромбоцитов и поврежденных клеток сосудов имеет 2 важных следствия:

1. Под влиянием АДФ, серотонина и адреналина резко усиливается процесс агрегации

тромбоцитов.

2. Под влиянием серотонина, адреналина и др. возникает спазм поврежденного микрососуда.

В процессе разрушения тромбоцитов из них выделяются некоторые важные факторы

свертывания: 1) тромбоцитарный фактор III (тромбопластин); 2) антигепариновый фактор

IV; 3) фактор Виллебранда VIII; 4) фактор V; 5) β-тромбоглобулин; 6) ростковый фактор, α2-

антиплазмин, фибриноген и др. Многие из них аналогичны соответствующим плазменным факторам свертывания. Следует, однако, помнить, что тромбоциты, оказывая большое влияние на интенсивность и скорость локального свертывания в зоне тромбообразования, меньшее влияние оказывают на процесс свертывания крови вообще. Иными словами, сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз являются взаимосвязанными (сопряженными), но все же относительно независимыми процессами.

В результате взаимодействия плазменных и высвобождающихся пластиночных факторов и тканевого тромбопластина начинается процесс свертывания крови. В зоне

первичного гемостаза образуются вначале малые количества тромбина, который, с одной

стороны, завершает процесс необратимой агрегации тромбоцитов, а с другой, способствует

образованию фибрина, который вплетается в тромбоцитарный сгусток и уплотняет его.

Взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном осуществляется с помощью специфических

рецепторов IIb/IIIа. Важную роль в формировании тромбоцитарной агрегации играют производные арахидоновой кислоты — простагландины PGG2 и PGH2 и другие, из

которых в тромбоцитах образуется тромбоксан А2, обладающий мощным агрегирующим

и сосудосуживающим эффектом, а в сосудистой стенке — простациклин (PGI2), являющийся

основным ингибитором агрегации.

У больных коронарным атеросклерозом активация тромбоцитарно-сосудистого гемостаза выполняет роль важнейшего механизма возникновения коронарной недостаточности. Причиной этого служат многочисленные дефекты эндотелиального покрова, особенно в области атероматозных бляшек. Это ведет к обнажению субэндотелиальных структур —коллагеновых волокон, гладкомышечных клеток.

Таким образом, у больных ИБС активация тромбоцитарного гемостаза может приводить

к образованию, по меньшей мере, пристеночного тромба, а также эмболизации дистально

расположенных венечных сосудов отслоившимися фрагментами тромба и атероматозной

бляшки. Особенно часто такая ситуация складывается у больных с так называемой

нестабильной стенокардией и острым ИМ.

 

Микроваскулярная дисфункция

Микроваскулярная дисфункция — еще один важный механизм нарушения коронарного кровотока, который, в частности, лежит в основе возникновения особой формы ИБС —микроваскулярной стенокардии (синдрома Х). Микроваскулярная дисфункция характеризуется: 1) отсутствием типичных атеросклеротических изменений крупных (эпикардиальных) КА и 2) наличием выраженных функциональных и морфологических расстройств дистально расположенных КА. Основные изменения происходят на уровне мелких КА — преартериол, размер которых не превышает 150–350 мкм. Они характеризуются значительным сужением просвета мелких КА за счет гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток медии и фибропластических процессов в ней. В результате в различных участках миокарда происходит неодинаковое сужение преартериол и, главное, снижается их способность расширяться при увеличении потребности миокарда в кислороде. Предполагают, что в основе этих изменений лежит выраженная дисфункция эндотелия, в частности, повышенная продукция вазоконстрикторных субстанций — эндотелина и нейропептида Y. Одновременно снижается продукция оксида азота (NО), простациклина и других вазодилатирующих субстанций. В результате развивается выраженный спазм преартериол и появляются участки преходящей ишемиисердечной мышцы. Компенсаторно происходит расширение более дистально расположенных и сравнительно интактных артериол, что в условиях неравномерного поражения коронарного русла сопровождается развитием синдрома межкоронарного обкрадывания, который способствует еще большему усугублению ишемии. Кроме того, возникновению описанных дисфункций микроциркуляторного сосудистого русла способствуют повышение агрегации тромбоцитов и ухудшение реологических свойств крови.