Генные болезни. Причины и основные механизмы их проявления и наследования.

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Наследственные дефекты в виде генных мутаций – причина многих болезней обмена веществ: углеводного (галактоземия), аминокислот (фенилкетонурия), металлов (болезнь Вильсона-Коновалова), пуринов и пиримидинов (болезнь Леша-Найана) и другие.

       Среди генных наследственных болезней человека ферментопатии занимают заметное место. Эти заболевания связаны с возникновением мутаций в генах, контролирующих образование белков-ферментов. Например, фенилкетонурия. Происходит нарушение структуры фермента фенилаланингидроксилазы, которая неспособна превращать фенилаланин в тирозин. В организме накаливается фенилаланин и его продукты обмена (фенилуксусная и фенилмолочная, фенилпировиноградная кислоты) оказывают токсическое действие на мозг, что приводит к умственной задержке ребенка. Одновременно нарушается образование меланина – альбинизм. Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивный тип наследования. Избыток фенилаланина подавляет активность некоторых ферментативных систем организма, что приводит к судорогам.

       Муковисцидоз (кистозный фиброз желез внешней секреции). Аутосомно-рецессивный тип наследования. Обусловлено это заболевание мутацией на длинном плече 7 хромосомы в разных частях гена. У большинства происходит делеция трех нуклеотидов в 10 экзоне гена. Фенотипическое проявление мутации – отсутствие в полипептиде аминокислоты в 508-ом положении фенилаланина. Этот пептид участвует в хлорнатриевом транспортном канале в железистых экзокринных клетках. В слизистой оболочке бронхов, поджелудочной железы, эпителия кишечника повышается вязкость образуемого слизистого секрета, закупоривая пути оттока слизи, что приводит к развитию воспаления.

       Также генные мутации составляют важное звено в патогенезе болезней накопления – лизосомных (сфинголипидозы – болезнь Нимана-Пика, Тея-Сакса).

       Выделяются заболевания крови, обусловленные различными изменениями структуры гемоглобиновых генов, которые приводят к заменам аминокислот, укорочению или удлинению последних или прекращению их синтеза. Такие заболевания объединяют в группу гемоглобинопатий. У человека нормальный гемоглобин – тетрамер, состоящий из четырех полипептидов – двух α и двух β, соединенных железосодержащим гемом. Гены, контролирующие образование обоих полипептидов, характеризуются кластерной организацией. Причиной образования большого количества вариантов глобинов – генные мутации, связанные с заменой нуклеотидов. Различают 4 группы заболеваний с нарушенными функциями альфа и бета-глобиновых генов:

- гемолитические анемии (распад эритроцитов из-за неустойчивости гемоглобина)

- метгемоглобинемии (ускоренное окисление железа +2 до железа +3)

- эритроцитоз (обр-ие большого кол-ва эритроцитов, посредством повышенным сродством гемоглобина с кислородом, который не усваивается тканями)

- серповидноклеточная анемия (замена в эритроцитах HbA на HbS. В условиях гипоксии HbS кристаллизуется, изменяя форму эритроцита)

Первые три – аутосомно-доминантные, последняя – аутосомно-рецессивная.

Талассемии – подавление образование полипептида гемоглобина в результате нонсенс-мутаций (образуются стоп-кодоны и синтез прерывается) или дупликаций, делеций, приводящий к патологическим состояниям.

       Гемофилия. Рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Дефицит плазменного фактора свертываемости крови. Чрезмерные кровотечения при малейших повреждениях (гемотурия). Болеют чаще мальчики.

Хромосомные болезни.

Хромосомные болезни – большая группа врожденных заболеваний обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Причиной возникновения хромосомных болезней являются хромосомные и геномные мутации.

Все хромосомные болезни подразделяются на две группы:

1. Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом.

2. Болезни, связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом.

       Синдром Дауна. Нерасхождение (трисомия) аутосом по 21 паре или роберстоновская транслокация 21 на 15 хромосому. Частота заболевания увеличивается с возрастом матери.

Ребенок с синдромом Дауна малого роста, у него косой разрез глаз, маленькие деформированные ушные раковины. Отстают в физическом развитии, замедленно нервно-психическое развитие.

       Синдром Ангельмана. Делеция участка 15 хромосомы. Задержка умственного и моторного развития, приступы неконтролируемого смеха, хлопанье в ладоши, высовывается язык.