Резистентность к химиотерапевтическим средствам. Классификация. Механизм действия. Побочные действия. Показания к применению. Осложнения химиотерапии опухолей, их предупреждение и лечение.

Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии является ведущей причиной неэффективности современных методов программного лечения, а преодоление лекарственной резистентности опухолевых клеток — основной резерв повышения результативности терапии, направленной на максимальную санацию организма от опухолевых клеток. Первичная и вторичная резистентность опухолевых клеток к химиотерапии — процессы многофакторные, сложные, зависящие как от индивидуальных особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств самих опухолевых клеток. Анализ этих процессов необходим для понимания путей и разработки методов преодоления лекарственной резистентности клеток опухоли к терапии. Для понимания причин лекарственной резистентности опухолевых клеток необходим анализ условий реализации цитотоксического действия химиотерапии.

Осложнения химиотерапии зависят от типа и дозы препаратов, длительности лечения. Наиболее часто больные отмечают тошноту и рвоту, временное выпадение волос, увеличение частоты инфекционных заболеваний, повышенную утомляемость. Однако со многими осложнениями можно справиться с помощью лекарств и других методов, а также изменением режима химиотерапии.

Применение противоопухолевой химиотерапии часто сопровождается побочными реакциями. Химиопрепараты в первую очередь повреждают быстро обновляющиеся клетки пищеварительного тракта, костного мозга, волосяных фолликулов и пр. Кроме этого, противоопухолевые препараты способны повреждать практически все нормальные ткани организма.

Различают 5 степеней выраженности побочных действий химиопрепаратов - от 0 до 4. • 0 степень - не наблюдаются изменения в самочувствии больного и данных исследования. • 1 степень - могут быть незначительные изменения, которые не влияют на общую активность больного и не требуют вмешательства врача. • 2 степень - отмечаются умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного; лабораторные данные существенно изменены и требуют коррекции. • 3 степень - имеются резкие нарушения, требующие активного лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии. • 4 степень - опасна для жизни и требует немедленной отмены химиотерапии.

Токсическое действие химиопрепаратов на кроветворение является наиболее частым побочным эффектом химиотерапии и проявляется угнетением всех ростков кроветворения. Особенно часто повреждаются клетки-родоначальники лейкоцитов и тромбоцитов и реже клетки, ответственные за развитие эритроцитов.

К факторам риска развития токсического действия химиопрепаратов на костный мозг относятся: предшествующая химио - и лучевая терапия, возраст больных старше 60 лет и моложе 1 года, общее состояние больного, истощение. Угнетение кроветворения отмечается обычно в ближайшие дни после назначения химиотерапии (на 7-12 день). Некоторые препараты вызывают отсроченный токсический эффект.

Токсическое действие химиотерапии на желудочно-кишечный тракт может привести к появлению тошноты, рвоты, стоматита, энтерита и диареи (жидкого стула) в результате повреждения слизистых оболочек полости рта и кишечника, токсического поражения печени. Тошнота и рвота являются не самым опасным, но часто встречающимся и наиболее тягостным проявлением токсического действия химиопрепаратов. В ряде случаев эти реакции могут привести даже к отказу от лечения. Токсическое поражение печени чаще выявляется у больных, перенесших ранее гепатит или имеющих нарушение функции печени до начала химитерапии.

Кардиотоксичность (повреждение сердечной мышцы) возникает в основном при применении антрациклинов (адриамицин, рубомицин) и реже - при использовании других препаратов (циклофосфамид, 5-фторурацил, этопозид и др.). К ранним проявлениям кардиотоксичности относятся: снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца. Более поздние симптомы кардиотоксич-ности возникают за счет повреждения сердечной мышцы, нарушение ритма. Иногда возможно появление инфаркта миокарда. Признаками мио-кардита(повреждения сердечной мышцы)являются: учащенное сердцебиение, одышка, увеличение размеров сердца, нарушение кровообращения.

Поражение мочевыводящей системы связано с тем, что большинство химиопрепаратов выделяется почками. Степень токсичности препаратов зависит от их дозы и сопутствующих заболеваний почек, а также от возраста больного. Нарушение функции почек в процессе химиотерапии наиболее выражены при использовании платины. Мочекислая нефропатия. При высокой чувствительности опухоли к химиотерапии быстрое сокращение опухоли (лизис-синдром) может сопровождаться увеличением содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и развитию серьезного осложнения со стороны почек - мочекислой нефропатии. К начальным признакам этого осложнения относятся: уменьшение количества мочи, появление большого количества кристаллов мочевой кислоты в осадке мочи и пр.

Аллергические реакции могут отмечаться у 5-10% пациентов при применении различных химиопрепаратов. У больных, получающих паклитаксел, доцетаксел и L-аспарагиназу, аллергические реакции встречаются наиболее часто.

Нейротоксичность может проявляться в различных отделах нервной системы. В большинстве случаев она слабо выражена, разнообразна и наблюдается при лечении многими химиопрепаратами (винкристин, этопозид, проспидин, натулан, платина, таксол и др.).

Токсическое действие химиопрепаратов на кожу может проявляться в виде ее покраснения, появления сыпи, зуда, повышения температуры тела и снижения чувствительности. Позднее эти явления могут усугубляться и превращаться в стойкие изменения кожи с развитием инфекции, гиперпигментации кожи, ногтей и слизистых оболочек. Многие токсические реакции кожи и ногтей проходят самостоятельно вскоре после прекращения химиотерапии.

Облысение (алопеция) возникает при применении некоторых химиопрепаратов, повреждающих волосяные мешочки (фолликулы). Алопеция обратима, но является тяжелой психической травмой, особенно для молодых больных и женщин. Это осложнение часто встречается при лечении доксорубицином, эпирубицином, этопозидом, таксанами и др. препаратами. Полное восстановление волос происходит через 3-6 месяцев после окончания химиотерапии.

Токсическое повышение температуры наиболее часто отмечается у 60-80% больных, получающих блеомицин. Повышение температуры тела бывает также при лечении L-аспарагиназой, цитозаром, адриамицином, митомицином С, фторурацилом, этопозидом. Температура быстро нормализуется и, как правило, не служит причиной отмена химиотерапии.

Токсические флебиты (воспаление вен) развиваются чаще после нескольких введений препаратов и проявляются: сильными болями по ходу вен во время введения химиопрепарата, тромбозом и закупоркой вен. Наиболее часто токсические флебиты развиваются при лечении эмбихином, цитозаром, винбластином, дактиномицином, доксорубицином, рубомицином, эпирубицином, дакарбазином, митомицином С, таксанами, невельбином и при многократных введениях препаратов в одну и ту же вену.

Местное токсическое действие химиопрепаратов возникает при попадании некоторых их них (производные нитрозомочевины, доксорубицин, рубомицин, винкристин, винбластин, митомицин С, дактиномицин и др.) под кожу во время внутривенного введения. В результате этого возможен некроз (омертвение) кожи и глубжележащих тканей.

Поздние осложнения химиотерапии встречаются нечасто. Они развиваются в течение года и более длительного периода времени после проведенной химиотерапии. К наиболее опасным осложнениям химиотерапии относятся: остеопороз (разрежение костей), поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и возникновение новых (вторых) злокачественных опухолей. В поздние сроки возможно также развитие стойкого угнетения костного мозга, иммунной системы, функции половых желез, поражения сердца и легких. У детей при лечении циклофосамидом, метотрексатом, дактиномицином, адриамицином и гормонами могут возникать нарушения роста и развития.